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抗体医薬の最前線

  • Frontier of Development of Antibody Medicine
★ 治療効果が高く副作用が少ないため期待が寄せられる抗体医薬!
★ 製薬企業の抗体医薬開発が活発化!受託企業も増加中!
★ 抗体の各種作製技術,高機能化,分析・評価技術,培養・精製技術から承認審査まで,抗体医薬の最新情報がこの一冊に!

商品コード: T0569

  • 監修: 植田充美
  • 発行日: 2007年7月
  • 価格(税込): 70,200 円
  • 体裁: B5判,271ページ
  • ISBNコード: 978-4-88231-695-4
こちらの書籍については、お問い合わせください。
  • 抗体作製技術,構造解析,糖鎖,承認審査,ポテリジェント抗体,ヒト抗体,低分子抗体,アプタマー,生産技術,培養精製

刊行にあたって

 2004年に「抗体エンジニアリングの最前線」を出版した時に予測していた以上に,世界における抗体工学にもとづく抗体医薬の多様性の拡大進歩はめざましく,抜本的治療薬や予防薬の存在しない医薬分野にも光明を与え始めている。これは,とりもなおさず,ポストゲノム時代を迎え,多くの遺伝子工学技術と細胞工学,ならびに,タンパク質工学技術のあいまった発展の代物以外の何者でもないであろう。生命の進化による組織的で,かつ系統的な秩序あるタンパク質分子の選択と増殖システムという免疫システムは,侵入してきた様々な抗原に対して,高い親和性と特異性をもつ抗体タンパク質を遺伝子の組み換えで産生してくる生体における「多様性をもつ分子の創出と分子選別」のプロセスであるが,それが今や,人工にデザインできる時代を迎えているのである。
 生物を分子ツールとして用いて,DNAなどの情報分子を網羅的に機能分子に変換する新しいバイオテクノロジーである「コンビナトリアル・バイオエンジニアリング」が,自然界における進化の過程である「多様性の発生と選別」を人為的にかつ科学的にコントロールして機能的なタンパク質を創製する新しい分野として隆盛し,この発想がナノテクノロジーの発展に伴うハイスループットなスクリーニング技術やそれにより選択されたクローンのスケールアップに伴う培養工学の展開を伴って,我々は,生体による抗体生産というトラウマから脱却し,いわゆる試験管内で自由自在に抗体分子を設計し容易にかつ高速に作製できるようになってきた。これは,アポトーシスで除去されるはずの自己攻撃型抗体による疾患の解析と治療薬の開発への福音ともなろう。また,新しい遺伝子改変やタンパク質のディスプレイ発現技術の導入により,抗原決定部位のデザインや各種アミノ酸変異や翻訳後修飾による新しい抗体タンパク質が出現し,抗体の従来の多様性はさらに拡大し,より有用で有効な抗体タンパク質の医薬への展開が加速してきている。
 抗体医薬の発達を必要とする環境は,ヒト抗体の作製を視野に入れた対バイオテロや対未知感染症に対する中和医薬,細胞治療医薬など,多分野にわたるが,その前段階として,ヒトに依存せずに,ファージや酵母などを用いて,ハイスループットに最適のものを選択創製する手法や新しい分離分析法も続々と報告されてきている。さらに,細胞チップや細胞ディスプレイ系による抗体の変異体の調製も網羅的に進んでおり,試験管内で抗体を基にした酵素様のタンパク質も創製されてきている。
 この著書は,上記のような時代の要請に応えて,前号の「抗体エンジニアリングの最前線」の展開に最新の話題をもりこんだ続巻として,「基礎」と「応用」の各編をまとめて出版するものである。この最新の「抗体医薬の最前線」が,ゲノム創薬を超えた「タンパク創薬」の基礎と実用研究の一助になれば幸いです。
 最後に,ご多忙のなか,本著の執筆にご協力いただいた方々に深謝いたします。
(「はじめに」より)

2007年6月
京都大学大学院 農学研究科 応用生命科学専攻 教授 植田充美

著者一覧

植田充美   京都大学大学院 農学研究科 応用生命科学専攻 教授
熊谷 泉   東北大学 大学院工学研究科 バイオ工学専攻 教授
浅野竜太郎  東北大学 大学院工学研究科 バイオ工学専攻 助教
中西 猛   東北大学 大学院工学研究科 バイオ工学専攻 産学官連携研究員
伊東祐二   鹿児島大学 工学部 生体工学科 分子生物工学 准教授
村岡 賢   鹿児島大学 工学部 生体工学科 分子生物工学
杉村和久   鹿児島大学 工学部 生体工学科 分子生物工学 教授
河原正浩   東京大学 大学院工学系研究科 化学生命工学専攻 助教
上田 宏   東京大学 大学院工学系研究科 化学生命工学専攻 准教授
長棟輝行   東京大学 大学院工学系研究科 化学生命工学専攻 教授
太田邦史   東京大学大学院 総合文化研究科 広域科学専攻 生命環境科学系 教授
芝崎誠司   兵庫医療大学 薬学部 医療薬学科 准教授
門之園哲哉  京都大学大学院 農学研究科 応用生命科学専攻
村井(加藤)倫子  京都大学大学院 農学研究科 応用生命科学専攻 助教
萩原義久   (独)産業技術総合研究所 セルエンジニアリング研究部門 主任研究員
荒川 力   Alliance Protein Laboratories 社長
津本浩平   東京大学大学院 新領域創成科学研究科 メディカルゲノム専攻 准教授
田尻和人   富山大学 医学薬学研究部 免疫学
岸 裕幸   富山大学 医学薬学研究部 免疫学 准教授
村口 篤   富山大学 医学薬学研究部 免疫学 教授 副学長
川崎ナナ   国立医薬品食品衛生研究所 生物薬品部 室長
伊藤さつき   国立医薬品食品衛生研究所 生物薬品部
山口照英   国立医薬品食品衛生研究所 生物薬品部 部長
加藤晃一   名古屋市立大学大学院 薬学研究科 生命分子構造学分野 教授;CREST/JST;自然科学研究機構 分子科学研究所;お茶の水女子大学 糖鎖科学研究教育センター;(株)グライエンス 
山口芳樹   名古屋市立大学大学院 薬学研究科 生命分子構造学分野 講師;CREST/JST
鴨田 聡   キリンファーマ(株) 製造本部 生産技術研究所
掛樋一晃   近畿大学 薬学部 生物情報薬学研究室 教授
荒戸照世   (独)医薬品医療機器総合機構 生物系審査部 審査役
大場浩美   ジーンフロンティア(株) 事業戦略室 室長代理
佐藤光男   協和醗酵工業(株) 医薬研究センター 抗体研究所 所長
神田 豊   協和醗酵工業(株) 医薬研究センター 抗体研究所 研究員
飯田 茂   協和醗酵工業(株) 医薬研究センター 抗体研究所 主任研究員
設楽研也   協和醗酵工業(株) 抗体事業室 室長
吉田 均   キリンファーマ(株) 探索研究所 抗体医薬グループ 主任研究員
岡部尚文   中外製薬(株) 研究本部 創薬企画推進部長
土屋政幸   中外製薬(株) 戦略マーケティングユニット 腎領域部長
黄 宝星   日本農産工業(株) バイオ部 バイオ研究所 横浜ラボ 所長
和田 章   (独)理化学研究所 中央研究所 伊藤ナノ医工学研究室 研究員
阿部 洋   (独)理化学研究所 中央研究所 伊藤ナノ医工学研究室 研究員
伊藤嘉浩   (独)理化学研究所 中央研究所 伊藤ナノ医工学研究室 主任研究員
松井健史   奈良先端科学技術大学院大学 バイオサイエンス研究科 博士研究員
吉田和哉   奈良先端科学技術大学院大学 バイオサイエンス研究科 准教授
秋山真一   (財)わかやま産業振興財団 博士研究員
田丸 浩   三重大学 大学院生物資源学研究科 准教授
大政健史   大阪大学 大学院工学研究科 生命先端工学専攻
奥村一夫   東洋紡績(株) 医薬事業総括部
村上 聖   (株)日立プラントテクノロジー 産業プラントシステム事業本部 医薬・食品プラント事業部 副事業部長
山本修一   山口大学 工学部 教授

目次

【基礎編】
第1章 抗体ドメインの積み木細工による高機能化と医用への展開
1. はじめに
2. 抗体の基本構造と各種断片
3. 抗体の高機能化
3.1 多価化抗体
3.2 融合抗体
3.3 二重特異性抗体
4. 医用を目指した二重特異性抗体
5. 抗体ドメインの高機能化
6. おわりに

第2章 ファージディスプレイによる抗体医薬開発
1. はじめに
2. ファージ抗体ライブラリの構築
3. 抗体ライブラリからの特異抗体の単離法
3.1 IL-18に対する抗体ファージの単離
3.2 細胞に対する抗体ファージの単離
4. おわりに

第3章 動物細胞での抗体選択・生産一貫システムの開発
1. はじめに
2. 抗体選択・生産一貫システムの構築
3. おわりに

第4章 B細胞ディスプレイによる新しい生体外抗体作製技術:ADLibシステム
1. 背景
2. モノクローナル抗体と抗体医薬 
3. ADLibシステムの原理 
4. ADLibシステムのメリットと課題
5. ADLibシステムの応用例
6. 今後のADLibシステムの展開

第5章 試験管内抗体作製と回収システム
1. はじめに
2. 細胞表層工学による抗体酵素のディスプレイとライブラリー化
3. 抗体分子の回収ツールとしてのZZドメインディスプレイ
4. Fc融合タンパク質の生産と回収
5. おわりに

第6章 抗体モデル機能タンパク質の創出
1. はじめに
2. 酵母分子ディスプレイシステムを用いた抗体酵素の作成
2.1 酵母分子ディスプレイシステム
2.2 酵母分子ディスプレイシステムの原理
2.3 抗体分子のディスプレイ
2.4 試験管内抗体酵素の作成
3. 酵母分子ディスプレイシステムを用いた抗体酵素の機能解析
3.1 プロテアーゼ活性を持つ抗体酵素
3.2 プロテアーゼ型抗体酵素のディスプレイ
3.3 プロテアーゼ活性の測定と基質特異性の解析
4. おわりに

第7章 抗体ドメインのジスルフィド結合改変
1. 抗体ドメインのドメイン内ジスルフィド結合
2. ジスルフィド結合と機能的立体構造形成~モデル蛋白質としての抗体ドメイン
3. 抗体ドメインのジスルフィド結合改変
4. 『細胞の品質管理機構』を利用したスクリーニング
5. 抗体ドメインのジスルフィド結合改変のルール
6. ジスルフィド結合は抗体ドメインに必要不可欠ではない

第8章 抗体の精製、会合凝集形成と溶媒制御
1. はじめに
2. 抗体の酸性暴露と滴定が会合形成を促進する
3. アルギニンの持つ凝集抑制作用:蛋白質ハンドリング技術への応用
4. アルギニンはSECのパフォーマンスを改善する
5. 親和性クロマトグラフィーにおける蛋白質の溶出にpH4程度のアルギニン塩酸塩を用いることができる 
6. 最後に

第9章 抗体医薬開発のためのリンパ球アレイチップ技術
1. はじめに
2. 細胞マイクロアレイシステムの概要
2.1 マイクロアレイチップ
2.2 セルスキャナー
2.3 細胞内Ca2+濃度変化の検出
2.4 単一細胞からの抗体遺伝子の取得
3. 細胞マイクロアレイシステムを用いた細胞内Ca2+濃度変化を指標とした抗原特異的Bリンパ球のヒト末梢血からの検出
4. 細胞マイクロアレイシステムを用いた抗原特異的細胞の検出法の応用
4.1 蛍光標識抗原法
4.2 CCDスキャナーによる時系列解析
5. まとめ

第10章 抗体医薬品のLC/MS
1. はじめに
2. ペプチドマッピング
2.1 一次構造確認
2.2 翻訳後修飾の確認
2.3 糖ペプチドの解析
2.4 ペプチドマッピングの例
2.4.1 試料及び分析条件
2.4.2 製剤Aの一次構造確認
2.4.3 糖鎖結合位置及び部位特異的糖鎖不均一性解析
2.4.4 N末端及びC末端配列解析
2.4.5 製剤B及びCのペプチドマッピング
3. 糖鎖解析
3.1 糖鎖不均一性及び構造解析
3.2 糖鎖不均一性及び構造解析の例
3.2.1 試料及び分析条件
3.2.2 糖鎖不均一性及び糖鎖構造解析
4. おわりに

第11章 NMRによる抗体の高次構造解析
1. 緒言
2. タンパク質のNMR計測
3. 抗体の安定同位体標識
4. グライコフォームの変化に伴うIgGの機能変化の構造基盤
5. NMRを利用した抗体の分子認識の解析
6. 結語

第12章 キャピラリー電気泳動による糖鎖を指標とする抗体分析
1. 抗体医薬品開発の現状
2. 抗体医薬品の糖鎖とその役割
3. 抗体糖鎖の評価法とキャピラリー電気泳動
4. キャピラリー電気泳動による抗体糖鎖評価の実際
4.1 CE-SDSによる糖鎖結合率評価法
4.2 糖鎖の遊離と蛍光標識
4.3 APTS標識CE-LIFによるプロファイリング
4.4 2-AA標識CE-LIFによる糖鎖プロファイリング
5. 糖鎖構造解析
5.1 標準糖鎖との比較同定、酵素消化による同定
5.2 HPLCとMSの併用
5.3 CE-MS
6. 今後の展開

第13章 抗体医薬の承認審査
1. はじめに
2. 日本における抗体製剤の承認審査の現状
3. 抗体製剤の種類と作用機序
4. 抗体製剤の非臨床試験
5. 抗体製剤の薬物動態試験
6. 用法・用量の設定について
7. 効能・効果について
8. 副作用と製造販売後調査

【応用編】
第14章 人工抗体ライブラリーによる抗体医薬開発
1. はじめに
2. 治療用抗体の条件
2.1 抗原性が無いこと
2.2 病原物質に特異的で疾病治療効果を持つこと
2.3 適切な親和性と体内半減期を持つこと
2.4 工業的生産が可能なこと
2.5 薬剤として投与可能なこと
3. ヒトモノクローナル抗体作製技術
3.1 マウスモノクローナル抗体のヒト型化
3.2 ヒト抗体DNAトランスジェニック動物
3.3 ヒト抗体DNAの発現ライブラリー
4. 人工抗体ライブラリー
4.1 CDR3ランダム化ライブラリー
4.2 n-CoDeRライブラリー
4.3 HuCAL
5. HuCALの技術要素
5.1 機能的なヒト抗体の95%を網羅するフレームワーク配列
5.2 モジュール化されたCDRとフレームワーク
5.3 TRIM(Trinucleotide mutagenesis)
5.4 CysDisplay
6. HuCALの実用性
6.1 多様性
6.2 Fab断片
6.3 親和性向上
6.4 抗体クローンの選択
6.5 迅速性
6.6 知財
7. HuCALから得られた抗体医薬候補
7.1 開発事例数
7.2 開発例;B細胞リンパ腫治療用抗体
7.2.1 作用機序
7.2.2 HuCAL抗体の選択
7.2.3 親和性向上
7.2.4 In vitroでの評価
7.2.5 培養細胞発現系でのIgG4の調製
7.2.6 マウスでの評価
7.2.7 他剤との併用
7.2.8 カニクイザルでの評価
7.2.9 第1相臨床試験
8. まとめ

第15章 次世代抗体医薬としてのポテリジェント抗体
1. はじめに
2. 抗体医薬における糖鎖構造の重要性
3. 抗体医薬の現状
4. 次世代抗体医薬の必要性
5. ヒトの体内で効きにくい現行抗体医薬
6. 次世代抗体医薬としてのポテリジェント抗体
7. フコース修飾抗体によるフコース非修飾抗体の機能阻害
8. ポテリジェント抗体の製造
9. おわりに

第16章 ヒト染色体導入マウスを利用したヒト抗体医薬開発
1. はじめに
2. ヒト抗体産生トランスジェニックマウス
3. トランスクロモ(TC)マウス
4. KMマウス
5. ヒト染色体断片マウスを利用した抗体医薬の開発
5.1 ヒト抗体のサブクラスと活性
5.2 ヒト染色体断片マウスを利用したヒトモノクローナル抗体の作製
5.3 抗体依存性細胞傷害活性を有する抗体
5.4 アンタゴニスト(抑制性)抗体
5.5 アゴニスト(作動性)抗体
5.5.1 TRAIL-R2抗体
5.5.2 TPO受容体抗体
6. 今後の展望

第17章 低分子抗体のアゴニスト作用と医薬品への応用
1. はじめに
2. 低分子抗体
3. Diabodyとアゴニスト作用
4. 抗体様分子の可能性
5. おわりに

第18章 DNA免疫法による抗体作製
1. 抗体の選択性は抗原分子の構造で決定される
2. 抗原タンパクに依存しないDNA免疫抗体作製法
3. DNA免疫法の良さ
3.1 タンパク抗原確保と精製を必要としない
3.2 免疫動物体内でのタンパク質翻訳および翻訳後修飾システムの利用
3.3 免疫応答性の誘起または免疫原性の増強が可能
4. DNA免疫法の問題点
4.1 哺乳動物細胞の発現量に依存する
4.2 標的タンパクの局在情報
4.3 細胞外領域のサイズ
5. おわりに

第19章 アプタマー医薬
1. はじめに
2. アプタマーの特徴と医薬応用
3. アプタマー獲得法
3.1 核酸アプタマー
3.2 ペプチドアプタマー
4. アプタマーの機能化
4.1 安定性の向上
4.2 デリバリー機能付与
4.3 機能の複合化
5. おわりに

第20章 植物による抗体生産
1. はじめに
2. 植物による抗体生産量を増加させるための試み
2.1 小胞輸送経路の利用
2.2 葉緑体発現
2.3 ウィルスベクターの利用
2.4 その他の改良点
3. 抗体のN-結合型糖鎖のヒト型化 
3.1 糖鎖構造のヒト型化を行うことの重要性
3.2 ヒト型化の方法
4. おわりに

第21章 魚類における抗体生産と産業応用
1. はじめに
2. 魚類の免疫系について
2.1 免疫学研究のモデル動物としてのゼブラフィッシュ
2.2 系統発生における魚類の獲得免疫系
2.3 魚類の個体発生における獲得免疫系
3. 魚類養殖業への応用
3.1 魚病診断への抗体の利用
3.2 魚類用ワクチン
3.2.1 魚類用ワクチン開発の歴史と現状
3.2.2 魚類用ワクチンの種類
3.2.3 魚類用ワクチンの投与方法
3.2.4 魚類用ワクチンの普及に向けた課題
3.3 新規魚類用ワクチンの開発
4. 抗体生産ツールとしての魚類とその利用―新産業の創出を目指して―

第22章 抗体医薬の生産技術―実プロセスの紹介と今後の展望―
1. はじめに
2. 動物細胞大量生産―歴史的変遷と宿主細胞株開発、現在のプロセスまで
3. 蛋白質生産のフローと実プロセス紹介
4. 今後の展望

第23章 抗体医薬培養精製工程のモデル化と最適化
1. 培養工程―細胞培養槽
1.1 相似形スケールアップの限界
1.2 培養工程のモデル化
1.3 シミュレーション
1.4 培養工程の最適化
2. 精製工程―クロマトグラフィー分離
2.1 バイオ医薬品生産におけるクロマトグラフィー分離工程
2.2 工業規模のクロマトグラフィーカラムのスケールアップにおけるモデルの利用
2.3 モデルによる直線塩濃度勾配溶出の最適化
2.4 モデルを用いた生産性向上
2.5 モデルを用いた分離特性把握と問題解決
3. 結論
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