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核酸医薬の最前線

  • Frontier of Development of Nucleic acid Medicine
★ 抗体医薬の次世代として,核酸医薬が注目!
★ アトピー性皮膚炎や眼科疾患などの応用例を紹介!
★ アンチセンス医薬やRNAi医薬など開発のトレンドを紹介!

商品コード: T0660

  • 監修: 和田猛
  • 発行日: 2009年2月
  • 価格: 70,200 円
  • 体裁: B5判、254ページ
  • ISBNコード: 978-4-7813-0078-8

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  • siRNA / シャペロン / RNA / 修飾 / DDS / ナノ粒子 / バイオインフォマティックス / アンチセンス / アプタマー

刊行にあたって

 現状では初期段階にあるが、ゲノム科学等の進歩に伴うsiRNAやmiRNAの機能解明や安定性・デリバリー上の課題解決に向けた技術開発等によって、それらの抗体医薬に次ぐバイオ医薬としての可能性が現実味を帯びてきている。このような状況から、欧米大手製薬企業と核酸医薬関連ベンチャー企業との提携や買収も活発化している。
 21世紀の創薬として、核酸医薬と新規なDDS技術を組み合わせることで、克服困難とされてきた疾患に対して、有効な医薬品が一日も早く生まれることが期待されている。
 本書は、核酸医薬に関する分子設計や化学合成法,DDS技術などの開発、核酸の機能性として、アンチセンスDNAやsiRNAなどの技術項目、さらにアトピー性皮膚炎眼科疾患などの使用例を幅広く紹介している。
(「はじめに」より抜粋)

2009年2月  東京大学大学院 和田猛

著者一覧

和田 猛   東京大学大学院 新領域創成科学研究科 メディカルゲノム専攻 准教授 
三好大輔   甲南大学 先端生命工学研究所(FIBER) 講師
杉本直己   甲南大学 先端生命工学研究所(FIBER) 所長;甲南大学 理工学部 機能分子化学科 教授
加藤敬行   東京大学大学院 工学系研究科 化学生命工学専攻 研究員
宮内健常   東京大学大学院 工学系研究科 化学生命工学専攻 研究員
鈴木 勉   東京大学大学院 工学系研究科 化学生命工学専攻 教授
丸山 厚   九州大学 先導物質化学研究所 教授;科学技術振興機構CREST
泊 幸秀   東京大学 分子細胞生物学研究所 新領域創成科学研究科 メディカルゲノム専攻 講師
大木忠明   日本新薬(株) 東部創薬研究所 所長
矢野純一   日本新薬(株) 研究開発本部 取締役
小比賀聡   大阪大学 薬学研究科 教授
今西 武   大阪大学 名誉教授
紙谷浩之   北海道大学 大学院薬学研究院 准教授
原島秀吉   北海道大学 大学院薬学研究院 教授
小山芳一   北海道情報大学 経営情報学部 医療情報学科
辻本広行   (株)ホソカワ粉体技術研究所 製薬・美容科学研究所 研究所長
鈴木 穣   東京大学 新領域創成科学研究科 メディカルゲノム専攻 准教授
山吉麻子   京都工芸繊維大学 大学院工芸科学研究科 生体分子工学部門 助教
村上 章   京都工芸繊維大学 大学院工芸科学研究科 生体分子工学部門 教授
河村佳紀   徳島大学 大学院医科学教育部 プロテオミクス医科学専攻;慶應義塾大学 分子生物学教室
塩見美喜子  慶應義塾大学 分子生物学教室 准教授
鈴木正則   理化学研究所 オミックス基盤研究領域 オミックス制御研究ユニット ユニットリーダー;横浜市立大学大学院 国際総合科学研究科 生体超分子科学専攻 客員准教授
藤原将寿   (株)リボミック 開発研究部 開発研究部長
宮川 伸   (株)リボミック 探索研究部 取締役 探索研究部長
西山道久   (株)リボミック 代表取締役社長
中村義一   東京大学 医科学研究所 遺伝子動態分野 教授
井川善也   九州大学 大学院 工学研究院 応用化学部門 准教授
中野 創   弘前大学大学院 医学研究科 皮膚科学講座
玉井克人   大阪大学大学院 医学系研究科 遺伝子治療学
小畑 亮   さいたま赤十字病院 眼科
玉置泰裕   東京大学大学院 医学系研究科 外科学専攻 眼科学 准教授
三宅 隆   大阪大学 大学院医学系研究科 臨床遺伝子治療学 特任研究員
森下竜一   大阪大学 大学院医学系研究科 臨床遺伝子治療学 教授
冨田奈留也  川崎医科大学 腎臓内科 准教授
小澤健夫   POCクリ二カルリサーチ(株) 代表取締役社長
清末芳生   ビジネスコンサルタント
ポストゲノム医薬品開発調査ワーキンググループ  (財)ヒューマンサイエンス振興財団 開発振興委員会

目次

第1章 核酸医薬の開発 編

1. 核酸医薬の分子設計  

1.1 セントラルドグマに学ぶセントラルドグマの制御方法  (三好大輔、杉本直己)
1.1.1 はじめに
1.1.2 核酸の構造形成に重要な駆動力
1.1.3 最近接塩基対モデルを使った核酸構造の安定性予測
1.1.4 細胞内環境における核酸の分子設計
1.1.5 核酸医薬の合理的な分子設計
1.1.6 高機能で多機能な核酸医薬の開発に向けて

1.2 核酸アナログとsiRNAの配列設計  (加藤敬行、宮内健常、鈴木勉)
1.2.1 はじめに
1.2.2 核酸アナログの利用
1.2.3 siRNAの配列設計方法

1.3 人工核酸シャペロンの設計とナノバイオテクノロジーへの展開  (丸山厚)
1.3.1 はじめに
1.3.2 核酸シャペロン活性を有する高分子材料の設計
1.3.3 カチオン性くし型共重合体のシャペロン活性
1.3.4 より高い活性を持つシャペロン高分子の合理設計
1.3.5 共重合体の核酸解析への応用
1.3.6 共重合体を利用した核酸ナノマシーンの迅速化
1.3.7 おわりに

2. RNAサイレンシング経路の作用メカニズム  (泊幸秀)
2.1 はじめに
2.2 Argonaute
2.3 siRNA経路
2.3.1 生合成
2.3.2 RISCの形成
2.3.3 RISCの働き
2.4 miRNA経路
2.4.1 miRNAの生合成
2.4.2 miRNA-RISCの形成
2.4.3 miRNA-RISCの働き
2.5 RISCの標的mRNA認識

3. 核酸医薬の化学合成法

3.1 長鎖RNAの化学合成  (大木忠明、矢野純一)
3.1.1 はじめに
3.1.2 CEM法を用いたRNA合成例

3.2 糖部架橋型核酸医薬の合成とその性質  (小比賀聡、今西武)
3.2.1 はじめに
3.2.2 核酸の糖部架橋化のねらい
3.2.3 糖部をN型に固定したBNAの合成と性質
3.2.4 糖部をS型に固定したBNAの合成と性質
3.2.5 おわりに

3.3 リン原子修飾核酸の化学的創製  (和田猛)
3.3.1 はじめに
3.3.2 オキサザホスホリジン法によるホスホロチオエートDNAの立体選択的合成
3.3.3 オキサザホスホリジン法によるボラノホスフェートDNAの立体選択的合成
3.3.4 オキサザホスホリジン法によるホスホロチオエートRNAの立体選択的合成
3.3.5 オキサザホスホリジン法によるH-ホスホネートDNAの立体選択的合成
3.3.6 今後の展望

4. 核酸医薬のDDS技術

4.1 体内動態・細胞内動態・核内動態制御を可能とする核酸送達システムの開発  (紙谷浩之、原島秀吉)
4.1.1 序論 
4.1.2 体内動態制御
4.1.3 細胞内動態制御
4.1.4 核内動態制御
4.1.5 結語
4.2 核酸医薬のDDS開発―核酸複合型β-グルカンによる免疫細胞特異的DDSと免疫制御(小山芳一)
4.2.1 βグルカンとシゾフィラン(SPG)
4.2.2 核酸のSPGによる複合化と核酸分解酵素からの保護作用
4.2.3 βグルカンのパターン認識受容体:Dectin-1
4.2.4 ASODN/SPG複合体のin vitroおよびin vivo安定性
4.2.5 ASODN/SPG複合体による炎症実験モデル動物における評価
4.2.6 おわりに
4.3 核酸医薬封入PLGAナノ粒子の調製とそのDDS製剤、医療デバイスへの応用(辻本広行)
4.3.1 はじめに
4.3.2 PLGAナノ粒子の調製とDDS実用のためのナノコンポジット化
4.3.3 PLGA粒子を基盤キャリアとした応用技術
4.3.4 PLGA粒子を用いたナノメディシンの開発
4.3.5 おわりに

5. ヒトゲノム解析とバイオインフォマティックス  (鈴木穣)
5.1 要旨
5.2 はじめに
5.3 ゲノム配列決定と遺伝子予測
5.4 完全長cDNA計画とゲノムアノテーション
5.5 発現解析
5.6 新しいクラスの転写産物(ノンコーディングRNA・選択的スプライシング・選択的プロモーター)
5.6.1 ノンコーディングRNA
5.6.2 選択的スプライシング
5.6.3 転写開始点データと選択的プロモーター
5.6.4 ポストゲノム時代の問題提起へ
5.7 次世代シークエンサーを用いたゲノム解析
5.7.1 個人ゲノム配列から個別ガンの配列決定
5.7.2 アセンブルへの試み
5.7.3 cDNA解析と発現解析への応用
5.8 おわりに

第2章 核酸の機能性

1. アンチセンス核酸法  (山吉麻子、村上章)
1.1 緒言 歴史から現状へ
1.2 アンチセンス核酸の開発
1.2.1 化学構造 
1.2.2 アンチセンス核酸法の作用機構
1.2.3 アンチセンス研究の配列デザイン
1.2.4 ドラッグデリバリー
1.3 アンチセンス核酸法の応用と現状
1.4 おわりに

2. RNA

2.1 RNAサイレンシング機構とretrotransposon発現抑制  (河村佳紀、塩見美喜子)
2.1.1 はじめに
2.1.2 RNAi
2.1.3 マウスpiRNAによるretrotransposon発現抑制
2.1.4 ショウジョウバエpiRNAによるretrotransposon発現抑制
2.1.5 マウス内在性siRNAによるretrotransposon発現抑制
2.1.6 ショウジョウバエ内在性siRNAによるretrotransposon発現抑制
2.1.7 おわりに
2.2 RNAi医薬とRNAi療法(鈴木正則)
2.2.1 はじめに
2.2.2 核酸医薬としてのsiRNAの特徴
2.2.3 RNAi医薬の開発とRNAi療法の現状
2.2.4 ncRNA医薬
2.2.5 克服すべき課題
2.2.6 おわりに

3. アプタマー  (藤原将寿、宮川伸、西山道久、中村義一)
3.1 はじめに
3.2 アプタマーの取得方法
3.3 ターゲット分子検出系への応用
3.4 アフィニティクロマトグラフィへの応用
3.5 医薬品への応用
3.5.1 医薬品としてのアプタマーの改変と薬物体内動態
3.5.2 アプタマー医薬品の開発の現状
3.5.3 考慮すべき副作用
3.5.4 DDSへの応用
3.6 おわりに

4. RNA医薬としてのリボザイムの現状と展望  (井川善也)
4.1 はじめに
4.2 Smallリボザイムの構造
4.3 抗HIV-1治療薬としてのsmallリボザイム―HIVのライフサイクル
4.4 ウィルスRNAを標的とした抗HIVリボザイム
4.5 ホスト細胞の因子を標的とした抗HIVリボザイム
4.6 siRNAとの比較
4.7 抗HIV-RNAを用いたHAARTの可能性
4.8 アロステリック・リボザイム
4.9 Largeリボザイムの医薬応用
4.10 グループIイントロンを用いた遺伝子治療
4.11 グループIIイントロンを用いた遺伝子治療
4.12 リボヌクレアーゼPの創薬応用
4.13 おわりに

第3章 応用(使用例)

1. アトピー性皮膚炎  (中野創、玉井克人)
1.1 アトピー性皮膚炎とは
1.2 病態生理
1.3 治療とその問題点 
1.4 オリゴヌクレオチドを用いたデコイ療法
1.4.1 概念
1.4.2 ADモデルマウスを用いたNDON軟膏外用療法
1.4.3 重症ADを対象としたNDON軟膏臨床試験
1.4.4 ADに対するNDON軟膏療法の第I相および第II相臨床試験
1.5 まとめ

2. 眼科疾患  (小畑亮、玉置泰裕)
2.1 はじめに
2.2 加齢黄斑変性および脈絡膜新生血管に対する薬物治療の開発
2.3 抗VEGF薬の登場とVEGFアプタマー
2.3.1 VEGFなどの血管新生関連因子の研究の進展
2.3.2 VEGFアプタマー
2.4 加齢黄斑変性および脈絡膜新生血管に対するsiRNA薬の開発 

3. 核酸医薬の血管疾患治療への応用  (三宅隆、森下竜一)
3.1 要旨
3.2 はじめに
3.3 血行再建後の再狭窄予防
3.3.1 細胞周期をコントロールするアンチセンス法
3.3.2 増殖因子を抑制するアプタマー法
3.3.3 デコイ療法
3.4 核酸医薬による動脈瘤治療
3.4.1 NFκB・etsの動脈瘤への関与
3.4.2 キメラデコイの動脈瘤治療効果
3.5 今後の核酸医薬を用いた治療法

4. 核酸医薬による腎疾患の遺伝子治療  (冨田奈留也、森下竜一)
4.1 はじめに
4.2 腎臓への遺伝子導入方法
4.2.1 ウイルスベクター
4.2.2 リポソーム法
4.2.3 HVJ-リポソーム法
4.2.4 メサンギウムベクター法
4.2.5 エレクトロポレーション法
4.2.6 超音波導入方法
4.3 腎疾患モデル動物におけるデコイ核酸医薬による治療
4.3.1 メサンギウム細胞増殖性腎炎モデル
4.3.2 半月体形成を伴う腎炎モデル
4.3.3 腎移植後拒絶反応の軽減
4.4 改良型デコイとしてのリボン型デコイ
4.5 おわりに

第4章 核酸医薬品の安全性評価  (小澤健夫)
1. はじめに
2. siRNA医薬品
2.1 RNAiの分子機構
2.2 RNAiによる遺伝子発現抑制
2.3 siRNAの配列選択
2.4 医薬品としてのsiRNA
2.5 siRNAの化学修飾およびデリバリーシステム(DDS:Drug Delivery System)
2.6 siRNAの安全性
2.7 siRNAの合成コスト
2.8 siRNAの特許
3. その他の核酸医薬品
3.1 アンチセンス医薬品
3.1.1 アンチセンス医薬品の遺伝子発現抑制
3.1.2 アンチセンス医薬品の臨床応用
3.1.3 アンチセンス医薬品の投与方法
3.1.4 Genasense(R)(一般名:oblimersen sodium)の開発
3.2 アプタマー医薬品
3.2.1 アプタマー医薬品の分子機能
3.2.2 Macugen(R)(一般名:pegaptanib sodium)の非臨床安全性試験
3.3 リボザイム医薬品
3.3.1 リボザイムの分子機能
3.4 デコイオリゴ医薬品
4. 核酸医薬の研究開発動向
4.1 siRNA医薬品
4.1.1 開発状況
4.1.2 日本における開発状況
4.2 アンチセンス医薬品
4.3 アプタマー医薬品
4.4 リボザイム医薬品
4.5 デコイオリゴ医薬品
5. 核酸医薬品開発における薬事規制から見た品質・安全性面の課題
6. 核酸医薬品への期待

第5章 医薬品開発の新たなトレンド(核酸医薬の動向)  (清末芳生、ポストゲノム医薬品開発調査ワーキンググループ)
1. はじめに
2. 核酸医薬開発の動向
3. アンチセンス医薬
4. RNAi医薬
5. miRNA医薬
6. アプタマー医薬
7. デコイ医薬
8. リボザイム医薬
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