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難水溶性薬物の物性評価と製剤設計の新展開

  • Recent Progress in Physicochemical Characterization and Formulation Technologies for Poorly Soluble Drugs
※こちらの書籍は,電子書籍(eBook)として販売をしております。
・価格4,000円(税抜)
丸善販売サイト「Knowledge Worker」にてPDF版販売中!
http://kw.maruzen.co.jp/ims/itemDetail.html?itmCd=1024391074

★ 近年の創薬研究において開発候補となることの多い難水溶性薬物。一方で求められる開発期間の圧縮。製剤化困難な難水溶性薬物を如何にして扱うのか!この重要テーマである難水溶性薬物の製剤化を中心に徹底解説!
★ 難水溶性薬物の開発に必要な物性評価・製剤化の知識や技術について,基礎理論から最新の知見までを詳述!

商品コード: T0721

  • 監修: 川上亘作
  • 発行日: 2010年1月
  • 価格(税込): 70,200 円
  • 体裁: B5判,244ページ
  • ISBNコード: 978-4-7813-0197-6

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  • BCS,粉末X線回折,熱分析,固体NMR,ハイスループットスクリーニング,結晶多形,塩形成,Cocrystal,高分子ミセル,非晶化

刊行にあたって

 製薬企業の開発現場が難水溶性化合物で溢れるようになってから,既に10年以上が経過した。その原因としてよく指摘されるのは,合成技術の向上による化合物の複雑化・高分子量化と,創薬戦略の変化である。かつての創薬研究は,初期段階から直接生体や細胞などで評価する「Phenotypic approach」であり,この評価法においては溶解性やタンパク結合なども活性評価に含めて評価されるため,物性に難のある化合物は自然に淘汰されていた。しかし近年の創薬研究においては,作用機序の仮説に基づいて分子を3次元的にデザインする「Target-based approach」が主流であり,幸か不幸か難水溶性化合物も開発候補として生き残ってしまう。幸か不幸かを決めるのは,極論すれば製剤技術と言えるかもしれない。すなわち,物性に難のある化合物でも製剤技術で救済できるのであれば,候補として残すことに価値を見出せる一方,開発技術がなければ生産性を落とすことにもなりかねない。実際,FDA(Food and Drug Administration,米国食品医薬品局)による新薬承認数は1996年には56件であったが,2000年にはほぼ半減の29件となり,最近は20件前後で推移していることから,生産性は年々確実に低下していると言わざるを得ない。
 その一方で,近年の開発戦略においては,なるべく早期にPOC(Proof of concept)を得ることが求められており,臨床製剤の開発期間は圧縮される一方である。製剤化が困難な難水溶性薬物といえども,特別に長い開発期間が与えられるわけではなく,理論に裏付けされた製剤技術をもって迅速に開発しなければならない。難水溶性薬物の製剤化が大きな命題であったこの10年は,ナノテクノロジーが大きな進歩を遂げた時期でもあり,物性評価や製剤化の技術も大きな飛躍を遂げている。かつての物性・製剤評価はマクロ評価であったが,近年は様々な局所・表面評価技術やイメージング技術が大きな進展を見せており,マクロ評価では説明がつかなかったような現象も,局所評価によって合理的な説明がなされるようになってきている。
 本書を構成するにあたっては,まさに現在,国内外における物性評価研究・製剤化研究を牽引している第一線の先生方に,ご多忙を承知のうえで執筆をお願いした。難水溶性薬物の製剤化は重要なテーマでありながら,残念ながらそれを中心に扱った成書は国内には全く見当たらない。本書は最近の話題のみでなく,基礎事項も網羅できるように配慮したつもりであるので,国内製薬企業の若手研究者のためのテキストとしても機能すれば幸いである。
(「はじめに」より)

2010年1月  (独)物質・材料研究機構 川上亘作

著者一覧

川上亘作   (独)物質・材料研究機構 生体材料センター 主幹研究員
高木敏英   大日本住友製薬(株) 薬物動態研究所 探索薬物動態研究部 主任研究員
山下伸二   摂南大学 薬学部 薬剤学教室 教授
迫 和博   アステラス製薬(株) 製剤研究所 経口剤設計研究室 室長
寺田勝英   東邦大学 薬学部 教授、副薬学部長
米持悦生   東邦大学 薬学部 准教授
大塚 誠   武蔵野大学 薬学研究所 製剤学研究室 教授
菊池純子   塩野義製薬(株) 創薬研究所 主幹研究員
小嶌隆史   武田薬品工業(株) 医薬研究本部 探索研究センター 主任研究員
池田幸弘   武田薬品工業(株) 医薬研究本部 探索研究センター 主席研究員
佐久間信至  摂南大学 薬学部 准教授
竹内洋文   岐阜薬科大学 製剤学研究室 教授
東城守夫   (株)イーストコア 代表取締役
井田泰夫   塩野義製薬(株) 創薬研究所 主席研究員
高田則幸   中外製薬(株) 創薬基盤技術研究部 主席研究員
山本浩充   愛知学院大学 薬学部 准教授
森部久仁一  千葉大学 大学院薬学研究院 製剤工学研究室 准教授
檜垣和孝   岡山大学 大学院医歯薬学総合研究科 教授
有馬英俊   熊本大学 大学院医学薬学研究部 製剤設計学分野 教授
本山敬一   熊本大学 大学院医学薬学研究部 製剤設計学分野 助教
戸塚裕一   岐阜薬科大学 製剤学研究室 准教授
金尾義治   福山大学 薬学部 薬物動態学研究室 教授
青柳隆夫   (独)物質・材料研究機構 生体材料センター 領域コーディネーター
尾関哲也   名古屋市立大学 大学院薬学研究科 薬物送達学分野 教授
辰巳泰我   名古屋市立大学 大学院薬学研究科 薬物送達学分野 特任講師
阿曽幸男   国立医薬品食品衛生研究所 薬品部 第二室長
吉岡澄江   コネチカット大学 薬学部 Visiting Scholar
北村 智   アステラス製薬(株) 製剤研究所 主席研究員

目次

第1章 難水溶性薬物の開発戦略 
1. Biopharmaceutics Classification Systemに基づく製剤開発戦略
1.1 はじめに
1.2 溶解性評価
1.2.1 DMSO析出法
1.2.2 Shake-Flask法
1.2.3 小腸内の生理的状態を模倣した溶解度評価
1.3 膜透過性評価
1.3.1 Parallel Artificial Membrane Permeability Assay(PAMPA)
1.3.2 In vitro培養細胞
1.3.3 In situ消化管灌流法
1.4 BCSに基づいた難溶性薬物への対応
1.4.1 Dose Number(Do)と溶解度律速
1.4.2 Dissolution Number(Dn)と溶解速度律速
1.4.3 Absorption Number(An)と膜透過律速
1.4.4 投与量および原薬の粒子半径が吸収に及ぼす影響
1.4.5 BCSクラスに対応した製剤開発の基本戦略
1.5 薬物吸収における消化管内非結合型薬物濃度
1.6 まとめ

2. 難水溶性薬物開発の現状
2.1 はじめに
2.2 企業における可溶化検討の特徴
2.3 難水溶性薬物の製剤化技術
2.4 難水溶性薬物の製剤設計方針と製剤開発における留意点
2.4.1 プレフォーミュレーション
2.4.2 可溶化処方検討の判断基準
2.4.3 毒性試験用試料
2.4.4 製剤化検討および工業化検討
2.4.5 薬事上の留意点
2.4.6 徐放性製剤への溶解性の改善概念への展開
2.5 おわりに

第2章 物性評価のための分析手段最前線 
1. 粉末X線回折と放射光を用いた物性評価
1.1 はじめに
1.2 単結晶X線回折データからの構造解析と粉末X線回折データからの構造解析手順の比較
1.2.1 指数付け(格子定数の決定)
1.2.2 積分強度の抽出
1.2.3 初期構造の決定
1.2.4 構造の精密化
1.3 トルブタミド結晶多形と各結晶多形の熱力学的性質
1.4 粉末X線回折法によるトルブタミドの新規結晶多形の構造解析
1.5 粉末X線回折法によるアクリノール水和物の構造解析とそれに基づく脱水挙動の解明
1.6 おわりに

2. 熱分析
2.1 はじめに
2.2 日本薬局方熱分析法について
2.2.1 DSC、TG-DTA装置の温度および熱量の較正、測定条件の決定
2.3 熱分析による医薬品原薬の物理化学的性質の評価
2.3.1 熱分析による結晶多形および疑似多形の評価
2.3.2 熱分析による結晶性の評価
2.4 処方設計のための製剤の安定性評価
2.4.1 等温微少熱量計によるフラボキサート塩酸塩の分解熱の測定
2.4.2 医薬品と添加剤の配合性評価
2.4.3 医薬品固体分散体の安定性
2.5 凍結乾燥プロセスの熱分析による評価
2.6 熱分析による医薬品の溶解性の予測
2.7 おわりに

3. 振動分光法による難水溶性医薬品のキャラクタリゼーション
3.1 はじめに
3.2 製剤設計・医薬品製造過程における振動分光法の必要性
3.3 スペクトル中の化学的情報を用いた医薬品製剤処方解析
3.4 スペクトル中の物理化学情報を用いた医薬品物性解析
3.5 スペクトル中の物理的情報を用いた製剤処方解析研究
3.6 NIR法による顆粒剤の粉体特性の予測
3.7 NIR法による滑沢剤混合度が錠剤硬度に与える影響
3.8 NIR法による医薬品溶出速度の評価
3.9 ラマン分光法による製剤物性の評価
3.10 おわりに

4. 固体NMR
4.1 はじめに
4.2 固体NMRの測定法
4.3 結晶多形、水和物、塩、Cocrystal、溶媒和物の固体NMR
4.3.1 結晶多形
4.3.2 水和物
4.3.3 塩
4.3.4 溶媒和物とCocrystal
4.4 固体NMRの定量性
4.5 添加物のある錠剤などでの測定
4.6 結晶構造の推定
4.7 おわりに

5. ハイスループットスクリーニング技術を用いた塩・結晶多形の選択
5.1 はじめに
5.2 ハイスループットスクリーニングの塩・結晶形選択への戦略的利用
5.3 塩・結晶多形選択の分野におけるハイスループットスクリーニング
5.4 ハイスループット結晶多形スクリーニング
5.5 ハイスループット塩スクリーニング
5.6 ハイスループットCocrystalスクリーニング
5.7 おわりに

第3章 原薬・粉体物性の評価と改良 
1. 溶解度と溶解速度
1.1 溶解
1.2 溶解度
1.3 溶解度に影響を及ぼす因子
1.3.1 温度
1.3.2 pH
1.4 溶解速度
1.4.1 Noyes-Whitneyの式
1.4.2 Nernst-Noyes-Whitneyの式
1.4.3 Hixson-Crowellの式
1.5 溶解速度に影響を及ぼす因子

2. 粉体物性
2.1 はじめに
2.2 溶解性を改善するための粉体物性制御
2.3 表面特性の評価
2.4 表面特性評価のための新しい手法の開発
2.5 おわりに

3. 結晶多形
3.1 はじめに
3.2 結晶多形の熱力学
3.3 結晶多形の評価法
3.3.1 粉末X線回折
3.3.2 熱分析
3.3.3 分光学的手法
3.3.4 溶解度測定
3.3.5 固相転移・溶媒媒介転移
3.4 熱力学的転移温度の求め方
3.4.1 DSC上の転移温度と熱力学的転移温度の違い
3.4.2 溶解度法
3.4.3 DSC法
3.4.4 溶媒媒介転移法
3.5 結晶多形の原薬物性への影響
3.6 おわりに

4. 塩形成
4.1 はじめに
4.2 酸塩基平衡
4.3 酸解離定数pKa
4.4 溶解度と溶解速度
4.5 塩の評価方法
4.5.1 塩形成の確認
4.5.2 溶解度、溶解速度測定の実際
4.5.3 吸湿性
4.5.4 安定性
4.6 塩検討の考え方・進め方
4.6.1 Trihexyphenidylの塩検討
4.7 おわりに

5. Cocrystal
5.1 はじめに
5.2 Cocrystalとは
5.2.1 Cocrystalの定義
5.2.2 Cocrystalと塩の判別
5.3 CocrystalのPhase Solubility Diagram
5.4 Cocrystalスクリーニング
5.4.1 結晶化法
5.4.2 スクリーニングシステム
5.5 Cocrystalによる溶解性の改善
5.5.1 Cocrystalの溶解性
5.5.2 溶解性改善の事例
5.6 おわりに

6. メカノフュージョンを用いた粉体物性の改良
6.1 粒子複合化による機能性粉体の設計
6.2 メカノフュージョンの複合化機構
6.3 メカノフュージョンを利用した難水溶性化合物の溶解性改善例
6.3.1 インドメタシンと添加剤との複合化
6.3.2 複合化による難溶性薬物の溶出改善効果
6.4 まとめ

7. 微細化
7.1 はじめに
7.2 乾式混合粉砕による薬物のナノ微粒子化
7.3 ナノ微粒子の固体・懸濁状態での物性評価
7.4 湿式粉砕による薬物のナノ微粒子化
7.5 おわりに

第4章 担体を利用した難水溶性薬物の製剤化 
1. 自己乳化型製剤
1.1 自己乳化型製剤とは
1.2 SMEDDS製剤の特徴
1.3 SMEDDS製剤の調製
1.3.1 油
1.3.2 界面活性剤
1.3.3 補助界面活性剤(補助溶媒)
1.4 SMEDDS/SEDDS製剤による薬物吸収改善
1.5 SMEDDSの問題点と今後の展望

2. シクロデキストリンを用いた難水溶性薬物の溶解性改善
2.1 はじめに
2.2 CyDと薬物との包接複合体形成と安定度定数
2.3 各種CyDsによる難水溶性薬物の溶解性の改善
2.4 CyDによる固形医薬品の物性制御
2.5 CyDによる難水溶性薬物の経口バイオアベイラビリティ(BA)の改善
2.6 CyDとポリマーとの併用による難水溶性薬物の溶解性の改善
2.7 薬物/CyD結合体の溶解性
2.8 おわりに

3. 多孔性担体を用いた難水溶性薬物の製剤化
3.1 はじめに
3.2 蛍光プローブを用いた多孔性担体中への薬品の気相吸着挙動の検討
3.3 メソポーラスシリカを用いた昇華性薬品の固相吸着挙動の検討
3.4 液相を介した吸着時の難水溶性医薬品のメソポーラスシリカへの吸着挙動の検討
3.5 インスリンのメソポーラスシリカへの吸着および放出挙動の検討
3.6 おわりに

4. 疎水化高分子
4.1 はじめに
4.2 疎水化プルラン
4.3 疎水化キトサン
4.4 疎水化PVA
4.5 まとめ

5. 高分子ミセル
5.1 はじめに
5.2 高分子ミセルの構造と性質
5.3 構成する高分子の合成と高分子ミセルサイズ分布の制御
5.4 臨界ミセル濃度と臨界会合濃度
5.5 EPR効果と受動的ターゲティング
5.6 高分子ミセルの調製と難溶性薬物の封入
5.7 ポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体の合成
5.8 ポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体のドラッグキャリアへの展開
5.9 温度応答性高分子ミセル
5.10 難溶性以外の薬物に対する高分子ミセル
5.11 おわりに

6. ナノ粒子含有マイクロコンポジット粒子の設計
6.1 はじめに
6.2 ナノコンポジット粒子のDDSへの応用
6.3 4流体ノズルスプレードライヤー法(4-FNSD法)によるナノコンポジット粒子化
6.4 抗リウマチ薬FPの溶解性改善
6.4.1 FP-SSマイクロコンポジット粒子の調製
6.4.2 FP-SSマイクロコンポジット粒子のSEM観察
6.4.3 FP-SSマイクロコンポジット粒子の物性
6.4.4 FPおよびSSの溶出挙動
6.5 ポリマーナノ粒子含有マイクロコンポジット粒子の設計
6.5.1 PLGA/MANナノスフェアの設計
6.5.2 PLGA/MANナノスフェアのSEM観察
6.5.3 PLGA/MANナノスフェアの物性(PLGA組成比とサイズとの関連)
6.6 難水溶性気管支喘息薬プランルカスト水和物(PLH)の溶解性改善
6.6.1 PLGA/PLH/MAN粒子(PLH/MAN粒子)の調製
6.6.2 PLH/MAN粒子のin vitro吸入特性
6.6.3 PLH/MAN粒子のin vivo吸収性
6.7 結核治療を目的としたRFP経肺投与粒子の調製
6.7.1 結核について
6.7.2 RFP/MANマイクロ粒子の調製
6.7.3 RFP/MAN粒子のin vitro吸入特性
6.7.4 RFP/MAN粒子のin vivo吸入特性
6.7.5 RFP/MAN、RFP/PLGAならびに(RFP/PLGA)/MANマイクロ粒子の設計とラットへ経肺投与後の肺胞マクロファージによるin vivo RFP取り込み
6.8 まとめ

第5章 非晶化による難水溶性薬物の製剤化 
1. 固体分散体の調製と評価
1.1 はじめに
1.2 非晶質の基礎
1.3 非晶質製剤の特徴
1.4 非晶質製剤の調製法
1.4.1 溶融法
1.4.2 粉砕法
1.4.3 溶媒法
1.4.4 溶融押出法
1.4.5 噴霧乾燥法
1.4.6 凍結乾燥法
1.4.7 超臨界流体法
1.4.8 エレクトロスプレー法
1.5 非晶質製剤の処方設計と物性評価
1.5.1 非晶質原薬の物性評価
1.5.2 キャリアの選択
1.5.3 製剤の物性評価
1.6 非晶質製剤の有用性
1.7 おわりに

2. 非晶質の緩和と結晶化
2.1 はじめに
2.2 非晶質の緩和
2.3 非晶質の結晶化
2.4 まとめ

3. 緩和を利用した物性改善
3.1 非晶質状態と構造緩和
3.2 分子運動性と化学反応性
3.3 Annealingによる安定性向上の可能性
3.3.1 化学的安定性の改善
3.3.2 物理的安定性の改善
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