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難吸収性薬物の吸収性改善と新規投与製剤の開発

  • Improvement of Gastrointestinal and Transmucosal Absorption of Poorly Absorbable Drugs and Development of Novel Dosage Forms of These Drugs
★ 難吸収性,難水溶性薬物の吸収性改善から投与形態,体内動態やその評価に至るまで最新の知見を網羅!!
★ 吸収性改善のための,製剤添加物,化学修飾,剤形修飾,各種粘膜吸収経路についての情報を詳述!
★ 製剤,DDS,薬物動態および各種投与経路の研究者,また医薬品候補化合物の合成や探索,薬理部門の研究者まで,幅広く一読をお薦めします!

商品コード: T0829

  • 監修: 山本昌
  • 発行日: 2012年4月
  • 価格(税込): 73,440 円
  • 体裁: B5判,264ページ
  • ISBNコード: 978-4-7813-0495-3

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  • 難吸収/難水溶性薬物/ペプチド/タンパク性医薬品/DDS/製剤添加物/吸収促進剤/プロドラッグ/トランスポーター/リポソーム/経口/経皮/マイクロニードル/経肺/経鼻

刊行にあたって

 薬物の消化管吸収は古くからある研究課題であるが,現在においても依然としてさまざまなタイプの難吸収性薬物が増加しており,これら薬物の経口投与後の吸収率を改善するため,種々の方法が試みられている。これらの方法を大別すると,(1)吸収促進剤などの製剤添加物の利用,(2)薬物の化学構造修飾,(3)薬物の剤形修飾に分類できる。また,経口投与で十分な吸収性が期待できない場合には,別の方法として(4)消化管以外の経路である各種粘膜吸収経路を利用した難吸収性薬物の吸収改善方法も試みられている。
 本書では,こうした観点から,この分野において第一線で御活躍されている先生方に最新の知見を含めて御執筆をお願いした。すなわち,第1章では,難水溶性薬物の経口ならびに経粘膜吸収性の改善について,その評価方法,シクロデキストリン,SMEDDSならびに微細化技術を用いた例などについて紹介する。また,第2章では吸収促進剤などの製剤添加物を利用した難吸収性薬物の消化管吸収性の改善について解説を頂いた。一方,第3章では化学修飾による難吸収性の消化管吸収性の改善について解説するが,本章では薬物のプロドラッグ修飾,グルコーストランスポーターおよびペプチドトランスポーターを利用するための薬物の糖修飾やジペプチド化などについて紹介する。さらに第4章では各種剤形を用いた難吸収性薬物の消化管ならびに経粘膜吸収性の改善について解説するが,本章では剤形として表面修飾リポソーム,ポリマーコーティングリポソーム,高 pH 溶解型腸溶性高分子,大腸デリバリー製剤,吸入用各種製剤などを用いた例を紹介する。最後に,第5章では,経口投与に代わる投与形態である各種粘膜投与経路からの難吸収性薬物の吸収改善について解説するが,本章では経鼻、口腔、経肺、経皮などの各種粘膜投与経路からの難吸収性薬物の吸収改善の例について触れる。
 以上のように,本書は,難吸収性及び難水溶性薬物の消化管ならびに経粘膜吸収性の改善方法をほとんどすべて網羅した内容になっているので,今後これら医薬品の投与形態や体内動態を研究する研究者にとって大いに役立つ内容を含んでいると考えられる。

 「まえがき」より抜粋

著者一覧

片岡誠    摂南大学 薬学部 薬剤学研究室 助教 
山下伸二   摂南大学 薬学部 薬剤学研究室 教授
有馬英俊   熊本大学 大学院生命科学研究部 製剤設計学分野 教授
本山敬一   熊本大学 大学院生命科学研究部 製剤設計学分野 講師
東大志    熊本大学 大学院生命科学研究部 製剤設計学分野 助教
上釜兼人   崇城大学 DDS研究所 特任教授
森部久仁一  千葉大学 大学院薬学研究院 製剤工学研究室 准教授
檜垣和孝   岡山大学 大学院医歯薬学総合研究科 教授
尾上誠良   静岡県立大学 薬学部 薬物動態学分野 准教授
山田静雄   静岡県立大学 薬学部 薬物動態学分野 教授
山本昌    京都薬科大学 薬剤学分野 教授
土井信幸   東京薬科大学 薬学部 薬物動態制御学教室
富田幹雄   東北薬科大学 薬物動態学教室 教授
林正弘    東京薬科大学 薬学部 薬物動態制御学教室 教授
近藤昌夫   大阪大学 大学院薬学研究科 生体機能分子化学分野 准教授
八木清仁   大阪大学 大学院薬学研究科 生体機能分子化学分野 教授
今井輝子   熊本大学 薬学部 特任教授
水間俊    東京薬科大学 薬学部 特任教授
寺田智祐   滋賀医科大学医学部附属病院 薬学部 教授・薬学部長
玉井郁巳   金沢大学 医薬保健研究域 薬物動態学 教授
髙山健太郎  東京薬科大学 薬品化学教室 助教
二木史朗   京都大学 化学研究所 生体機能設計化学研究領域 教授
林良雄    東京薬科大学 薬品化学教室 教授
岩永一範   大阪薬科大学 薬剤学研究室 准教授
田原耕平   岐阜薬科大学 製剤学研究室 助教
竹内洋文   岐阜薬科大学 製剤学研究室 教授
丹野史枝   信越化学工業(株) 合成技術研究所 研究員
佐久間信至  摂南大学 薬学部 教授
迫和博    アステラス製薬(株) 製剤研究所 所長
岡本浩一   名城大学 薬学部 薬物動態制御学研究室 教授
尾関哲也   名古屋市立大学 大学院薬学研究科 薬物送達学分野 教授
牧野公子   東京理科大学 薬学部 DDS研究センター 教授
寺田弘    東京理科大学 薬学部 DDS研究センター 教授
山下親正   東京理科大学 薬学部 製剤学教室 教授
大竹一男   城西大学 薬学部 助教
夏目秀視   城西大学 薬学部 教授
古林呂之   就実大学 薬学部 講師
坂根稔康   京都薬科大学 薬剤学分野 准教授
黒﨑勇二   岡山大学 大学院医歯薬学総合研究科 薬物療法設計学分野 教授
勝見英正   京都薬科大学 薬剤学分野 助教
小幡誉子   星薬科大学 薬剤学教室 講師
髙山幸三   星薬科大学 薬剤学教室 教授
河野友美   城西大学 薬学部 薬粧品動態制御学教室  
藤堂浩明   城西大学 薬学部 薬粧品動態制御学教室 助教
杉林堅次   城西大学 薬学部 薬粧品動態制御学教室 教授
上田秀雄   城西大学 薬学部 准教授
権英淑    コスメディ製薬(株) 取締役
神山文男   コスメディ製薬(株) 代表取締役
寺原孝明   久光製薬(株) 研究開発本部 TDDS研究所 所長

目次

第1章 難水溶性薬物の経口ならびに経粘膜吸収性の改善
1 薬物の溶解性・吸収性の評価ならびに難水溶性・難吸収性薬物の消化管吸収性の改善  
1.1 はじめに
1.2 経口投与された医薬品の消化管からの吸収率の決定要因
1.3 Dissolution/permeation system (D/Pシステム)の概要
1.4 D/Pシステムを用いた薬物の経口吸収率評価
1.5 難水溶性・難吸収性薬物の吸収改善効果
1.5.1 脂質製剤を用いた経口吸収改善
1.5.2 微粒子製剤を用いた経口吸収改善
1.5.3 過飽和製剤を用いた経口吸収改善
1.6 おわりに

2 シクロデキストリンを用いた難水溶性薬物の溶解性ならびに吸収性の改善  
2.1 はじめに
2.2 天然CyDの医薬への応用
2.2.1 γ-CyD との複合体形成による製剤特性の改善
2.2.2 Polypseudorotaxane 形成によるインスリンの吸収持続
2.2.3 γ-CyD複合体とリポソームの併用による抗癌剤の薬効増大
2.2.4 CyD/薬物結合体を用いた大腸送達によるバイオアベイラビリティの改善
2.3 親水性CyD誘導体の応用
2.3.1 ヒドロキシプロピル-β-CyDによる溶解性およびバイオアベイラビリティの改善
2.3.2 ヒドロキシブチル-β-CyDによる溶解性改善
2.3.3 メチル化β-CyD による溶解性およびバイオアベイラビリティの改善
2.4 陰イオン性CyD の利用
2.4.1 スルホブチルエーテル-β-CyDによる医薬品への応用例
2.4.2 筋弛緩薬アンタゴニストとしての Sugammadex
2.5 おわりに

3 微細化技術を用いた難水溶性薬物の溶解性ならびに吸収性の改善 
3.1 はじめに
3.2 ナノ微粒子や固体分散体の調製に必要な微細化技術
3.3 ナノ微粒子・固体分散体の物性評価の重要性
3.4 微細化による薬物の溶解性・吸収性の改善と物性との関連
3.5 おわりに

4 SMEDDSを用いた難水溶性薬物の溶解性ならびに吸収性の改善 
4.1 SMEDDS製剤とは
4.2 SMEDDS製剤の特徴とその調製
4.2.1 油脂成分
4.2.2 界面活性剤
4.2.3 補助界面活性剤
4.3 SMEDDS/SEDDS製剤による薬物吸収改善
4.4 SMEDDS製剤によるgriseofulvinの吸収挙動改善
4.5 SMEDDSの問題点と今後の展望

5 固体分散体製剤技術を用いた難水溶性クルクミンの溶解性ならびに吸収性の改善 
5.1 はじめに
5.2 クルクミンの各種製剤の調製
5.3 クルクミン製剤の各種物性
5.4 クルクミン製剤の光安定性
5.5 クルクミン製剤の経口吸収性
5.6 おわりに

第2章 製剤添加物による難吸収性薬物の経口ならびに経粘膜吸収性の改善
1 各種吸収促進剤を用いた難吸収性薬物の消化管吸収性の改善 
1.1 はじめに
1.2 吸収促進剤の分類ならびにその特徴
1.3 ポリアミンを用いた難吸収性薬物の消化管吸収改善
1.4 キトサンオリゴマーを用いた難吸収性薬物の消化管吸収改善
1.5  Polyehyleneimine (PEI) を用いた難吸収性薬物の消化管吸収改善
1.6  Polyamidoamine (PAMAM) dendrimers による難吸収性薬物の消化管吸収改善
1.7 おわりに

2 吸収促進剤ならびに粘膜障害防御剤を用いた難吸収性薬物の有効かつ安全性の高い経粘膜デリバリーの開発 
2.1 はじめに
2.2 C12による吸収改善と粘膜障害性の評価
2.3 アミノ酸の影響:C12の吸収改善効果,粘膜障害性への影響
2.4 実用化へ向けての検討
2.5 アミノ酸による粘膜保護効果の機構
2.5.1 Heat shock protein 70 (HSP70)の関与
2.5.2 ヒスタミン遊離の関与
2.5.3 細胞内カルシウム濃度([Ca2+]i)の関与
2.5.4 アポトーシスの関与

3 アシルカルニチンによる難吸収性薬物に対する安全かつ有効な腸管吸収性改善とその機構 
3.1 はじめに
3.2 アシルカルニチンのParacellularルートを介した吸収促進効果および作用機構
3.3 吸収促進剤のTranscellular ルートを介した吸収促進効果および作用機構
3.4 アシルカルニチンの安全性と生体における吸収促進効果

4 Claudin modulatorを用いた難吸収性薬物の消化管・経粘膜デリバリー 
4.1 はじめに
4.2 上皮細胞バリアの分子基盤
4.3 Claudin modulator
4.4 Claudin modulatorの粘膜吸収促進活性
4.5 Claudinを標的とした粘膜吸収促進の可能性
4.6 実用化に向けた課題
4.7 最後に

5 製剤添加物によるP-糖タンパク質の機能抑制ならびにP-糖タンパク質の基質となる薬物の消化管吸収性の改善 
5.1 はじめに
5.2 消化管に発現しているP-糖タンパク質の機能ならびに製剤添加物によるP-糖タンパク質の機能抑制
5.3 各種界面活性剤を用いたP-糖タンパク質の基質となる薬物の消化管吸収改善
5.4 ポリエチレングリコール及びLabrasolを用いたP-糖タンパク質の基質となる薬物の消化管吸収改善
5.5 製剤添加物によるP-糖タンパク質の機能抑制機構
5.6 おわりに

第3章 化学修飾による難吸収性薬物の消化管吸収性の改善
1 プロドラッグ修飾による難吸収性薬物の消化管吸収の改善 
1.1 はじめに
1.2 プロドラッグの生体内変換と薬理作用
1.3 プロドラッグの加水分解を担う酵素
1.4 吸収性の改善を目的とした経口投与プロドラッグの例
1.5 経口投与されたプロドラッグの初回代謝とバイオアベイラビリティ
1.6 おわりに

2 糖修飾による腸管吸収動態の改善:代謝分解抵抗性とグルコーストランスポーター介在吸収 
2.1 はじめに
2.2 糖修飾法
2.3 糖修飾アナログ化による腸管吸収動態の改善
2.4 糖修飾プロドラッグ化による腸管吸収動態の改善
2.5 SGLT1との相互作用とTRN classification
2.6 梅肉含有生理活性物質ベンジルグルコシドの腸管アベイラビリティの上昇
2.7 糖修飾におけるその他の効果
2.8 化学修飾による腸管吸収改善のためのプロドラッグデザインの速度論的戦略

3 ペプチドトランスポーターの発現・機能ならびに消化管における薬物輸送の制御 
3.1 はじめに
3.2 ペプチドトランスポーターと薬物輸送
3.3 H+駆動型ペプチドトランスポーターのcDNAクローニングとDDSへの応用
3.4 ペプチドトランスポーターによる薬物輸送の制御
3.4.1 生理的調節
3.4.2 薬物による調節
3.4.3 病態時における調節

4 トランスポーターを利用した難吸収性薬物の経口デリバリー 
4.1 はじめに
4.2 ペプチドトランスポーターPEPT1を介した医薬品の吸収
4.3 有機アニオントランスポーターOATPを介した医薬品の吸収
4.4 おわりに

5 自己分解型リンカーを用いたオリゴアルギニン修飾による薬物の消化管吸収性の改善 
5.1 はじめに
5.2 自己分解型リンカーの適用による薬物の消化管吸収性の改善
5.3 高効率に細胞内移行するアルギニンペプチドの開発
5.4 おわりに

第4章 剤形修飾による難吸収性薬物の消化管ならびに経粘膜吸収改善
1 表面修飾リポソームを用いた難吸収性薬物の消化管吸収性の改善 
1.1 はじめに
1.2 ペプチド性薬物の難吸収性の要因
1.3 薬物投与製剤としてのリポソームの有用性
1.4 表面修飾リポソームの利用によるペプチド性薬物の消化管吸収性改善
1.4.1 表面修飾によるリポソーム製剤の消化管内安定化
1.4.2 表面修飾リポソームによるペプチド性薬物の消化管内安定化
1.4.3 表面修飾によるリポソームの消化管内滞留性の改善
1.4.4 消化管の特殊吸収機構を標的としたリポソームの利用
1.5 おわりに

2 ポリマーコーティングリポソームを用いた難吸収性薬物の消化管ならびに経肺吸収性の改善
2.1 はじめに
2.2 粘膜付着性を有する表面修飾リポソームの設計
2.3 経口投与型粘膜付着リポソームによるペプチド性薬物の消化管吸収
2.4 レクチンをコンジュゲートした粘膜付着ポリマーによる表面修飾リポソームの設計
2.5 経肺投与に適した表面修飾リポソームの設計
2.6 おわりに

3 高pH溶解型腸溶性高分子を用いた小腸中部~下部への薬物デリバリー技術の開発 
3.1 はじめに
3.2 薬物吸収と食事の影響
3.3 高pH溶解型高分子を用いた小腸中部~下部への薬物デリバリー技術の開発
3.4 小腸中部~下部への薬物デリバリー技術による食後の低吸収性の改善
3.5 おわりに

4 OCAS(R)を用いた薬物の大腸特異的送達と消化管吸収性の改善
4.1 はじめに
4.2 経口薬物放出制御製剤の設計
4.3 経口薬物放出制御製剤の留意点
4.4 持続吸収型経口徐放システム(OCAS(R))
4.5 おわりに

5 微粒子製剤を用いた薬物の経肺デリバリー  
5.1 はじめに
5.2 水溶性薬物の吸収改善
5.3 難水溶性薬物の吸収改善
5.4 高分子薬物の吸収改善
5.5 おわりに

6 吸入用ナノ粒子の調製ならびに薬物の経肺デリバリーへの応用 
6.1 はじめに
6.2 4流体ノズルスプレードライ法
6.3 4流体ノズルによるポリマーナノ粒子の設計
6.4 気管支喘息薬であるプランルカスト水和物(PLH)の吸入用ナノ粒子含有MANマイクロスフェアの設計と経肺デリバリー
6.5 吸入用結核治療ナノ粒子の設計
6.6 まとめ

7 結核治療を目的とした経肺投与製剤の開発  
7.1 結核症と従来の治療法
7.1.1 結核菌の感染と初感染原発巣
7.1.2 結核の治療
7.2 経肺吸収製剤
7.2.1 製剤粒子の肺胞マクロファージによる取り込み
7.2.2 マクロファージ細胞内に寄生している結核菌に対する製剤粒子の作用
7.2.3 マクロファージの貪食能を活性化させる微粒子
7.2.4 肺胞まで到達できる微粒子
7.2.5 in vivo実験と今後の課題

8 凍結乾燥ケーキを用いた新規粉末吸入システム(Otsuka dry Powder Inhalation System)の開発 
8.1 Otsuka dry Powder Inhalation Systemのコンセプト
8.2 ODPIシステムの特長
8.2.1 凍結乾燥法を利用した簡便な製造方法
8.2.2 製剤として微粒子の集合体ではない凍結乾燥ケーキの採用
8.2.3 シンプルな構造の粉末吸入デバイス
8.2.4 吸入流量依存性の少ない粉末吸入システム
8.3 幅広い権利を有する排他性の高い特許
8.4 ODPIシステムの今後の展開

第5章 各種粘膜吸収経路を利用した難吸収性薬物の消化管ならびに経粘膜吸収改善
1 カチオン性ポリマーであるポリアルギニンを用いた水溶性高分子薬物の経鼻吸収性の改善 
1.1 はじめに
1.2 ポリアルギニンによって起こる鼻粘膜の水溶性高分子薬物の透過促進経路
1.3 密着接合及び接着帯の関連タンパク質の分布に及ぼすポリアルギニンの影響
1.4 ポリアルギニンの吸収促進効果の特徴づけ
1.5 ポリアルギニンの促進効果に及ぼす種々キナーゼ・ホスファターゼの影響
1.6 結論

2 粉末製剤を用いた薬物の経鼻吸収性の評価ならびに製剤添加物による経鼻吸収性の改善 
2.1 はじめに
2.2 in vivo経鼻吸収実験
2.3 難吸収性薬物の吸収改善に対する製剤添加剤の影響
2.4 鼻腔内投与後の粉末薬物の溶解と吸収
2.5 おわりに

3 薬物の口腔粘膜吸収特性と口腔粘膜からの薬物吸収性の改善 
3.1 はじめに
3.2 口腔粘膜の解剖学的部位間差
3.3 口腔粘膜からの薬物吸収の評価法
3.4 角質化口腔粘膜からの薬物吸収と部位間差
3.5 ヒト口腔粘膜からの薬物吸収と部位間差
3.6 ヒト口腔粘膜における特殊輸送系
3.7 口腔粘膜からの薬物吸収の改善
3.8 口腔粘膜適用ドラッグ・デリバリー・システムと臨床(680)
3.9 おわりに

4 各種製剤添加物を用いたペプチド・タンパク性医薬品の経肺吸収性の改善 
4.1 はじめに
4.2 吸収促進剤の利用
4.2.1 ポリアミンを用いた経肺吸収改善
4.2.2 キトサンオリゴマーを用いた経肺吸収改善
4.2.3 デンドリマーを用いた経肺吸収改善
4.3 タンパク分解酵素阻害剤の利用
4.3.1 タンパク分解酵素阻害剤によるインスリンの経肺吸収改善
4.4 おわりに

5 経皮吸収促進剤の促進機構の解析ならびに薬物の経皮吸収性の改善 
5.1 はじめに
5.2 経皮吸収促進剤の促進機構解析
5.3 薬物の経皮吸収改善
5.4 おわりに

6 各種経皮吸収改善法による難吸収性薬物の経皮吸収性の改善 
6.1 はじめに
6.2 皮膚の構造と薬物透過経路
6.3 透過促進法
6.3.1 物理的吸収促進法
6.3.2 化学的促進法
6.4 おわりに

7 ソノフォレシスによる難吸収性薬物の経皮吸収性の改善 
7.1 はじめに
7.2 ソノフォレシスの概要
7.3 ペプチド/タンパク質医薬品に対する経皮吸収促進効果
7.4 ソノフォレシスの適用様式
7.5 ソノフォレシスのメカニズム
7.6 ソノフォレシスと他の促進法の併用
7.7 皮膚透過バリアに対する超音波の影響
7.8 ソノフォレシスの安全性に関する知見
7.9 おわりに

8 マイクロニードルを用いる難吸収性薬物の経皮吸収改善 
8.1 はじめに
8.2 MNの種類及び構成材料
8.3 MNの皮膚適用性及び経皮吸収機構
8.4 MNによる難吸収性薬物の経皮吸収改善
8.5 終わりに

9 全身作用発現を期待した薬物の経皮吸収製剤の開発と応用 
9.1 はじめに
9.2 TDDS製剤として開発された薬物
9.3 全身性TDDS製剤の開発
9.3.1 薬物の選定
9.3.2 基剤・添加剤の選定
9.3.3 局所安全性の評価
9.4 TDDS製剤開発の実例
9.4.1 フェンタニル含有TDDS製剤(フェントステープ(R)の開発)
9.4.2 オキシブチニン含有TDDS製剤
9.5 今後の全身性TDDS製剤に期待すること
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