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バイオ医薬品製造の効率化と生産基材の開発

  • Development of Efficient Manufacturing Process for Biotechnology Products and Novel Production Processes
★ 患者,製薬企業の双方にとって大きな課題であるバイオ医薬品の低価格化!
★ バイオシミラーやバイオベターが加わり,バイオ医薬品市場はさらに活性化が予測される!
★ バイオ医薬品の効率的な生産,大腸菌や酵母,動植物などの代替宿主を用いた生産技術をテーマとした初の成書!

商品コード: T0842

  • 監修: 山口照英
  • 発行日: 2012年4月
  • 価格(税込): 73,440 円
  • 体裁: B5判,267ページ
  • ISBNコード: 978-4-7813-0547-9

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  • バイオ医薬品/バイオ後続品/宿主の安定性・安全性/生産基材/糖鎖/CHO細胞/ニワトリ抗体/高密度培養法/大腸菌/組換え医薬品/融合タンパク法/酵母/低分子治療抗体/植物/植物工場/カイコ/無細胞合成系/精製用リガンド/大量精製

刊行にあたって

 遺伝子組換え技術を応用したバイオテクノロジー医薬品(バイオ医薬品)が世に出て四半世紀になろうとしている。この間,エリスロポエチンやヒト成長ホルモンなど様々な生理活性タンパク質の大量生産が可能になり,多くの患者にとって必要不可欠な医薬品になっている。また,血漿分画製品の代わりに組換え第8因子等の製品が製造されるようになっている。さらにヒトモノクローナル抗体の製造技術が確立されたことにより抗体医薬品がバイオ医薬品の中心になりつつある。抗体医薬品の中でも抗TNFα抗体やTNF受容体とFcとの融合タンパク質などが関節リウマチやクローン病の治療に用いられるようになり,自己免疫疾患の治療戦略が大きく変わってきている。また,発作性夜間ヘモグロビン尿症治療薬の抗C5a抗体のように患者の延命にも大きく寄与するバイオ医薬品も数多く承認されるようになっている。
 世界の医薬品の売り上げのトップ15にバイオ医薬品が7品目も入っており,これらの全てが抗体医薬品あるいは抗体関連製品である。このようにバイオ医薬品の開発が急速に進展するに従い,その医療費への負荷も危惧されるようになっており,英国の国立医療技術評価機構は高価過ぎるとの理由から一部の抗体医薬品の保険適用を拒否する決定もしている。また国内でもバイオ医薬品の継続的な使用に対して多くの患者で経済的負担が高いことが指摘されている。
 こうした背景からよりコストの低い製造技術の開発の試みが続けられており,従来の生産基材であってもより効率的な製造方法の最適化が試みられている。まずはCHOやE.coli等を用いた多くの従来型生産基材を取り上げていただきどのような最適化が必要かを中心に解説をお願いした。次いで,生産基材としてトランスジェニック動・植物を用いたバイオ医薬品の開発や様々な製造技術が模索されており,最先端の技術について解説をしていただいた。さらに,糖鎖改変が抗体の有効性の画期的な改変につながることが明らかになり,糖鎖改変に関する基盤技術についても触れていただいた。また,抗体医薬品の体内動態の改良についても解説をお願いした。このような体内動態や薬効の画期的な改良は,生産基盤というだけにとどまらずバイオ医薬品に広がりを与えるものになり,従来の治療戦略にも大きなインパクトが与えられようとしている。
 さらに,従来の抗体医薬品や生理活性タンパク質をペプチドや核酸医薬品に代替する試みも続けられており,将来的に抗体医薬品や生理活性タンパク質の代わりにペプチドや核酸医薬品が用いられることも想定される。もちろん核酸医薬品などはDDSの開発により独自のタンパク質発現制御を通じた医薬品としての開発も進められている。本書では化学合成によるペプチドや核酸医薬品の製造技術についても解説していただいた。
 本書のこのような多岐に亘る生産基材のついての紹介が,バイオ医薬品開発に携わる方のみならず基礎研究を行っておられる研究者にとっても新たな研究のきっかけになることを期待している。

2012年4月
山口照英

著者一覧

山口照英  国立医薬品食品衛生研究所 生物薬品部 研究員
桐原 清  日本ケミカルリサーチ㈱ 生産本部
平林 淳  (独)産業技術総合研究所 糖鎖医工学研究センター 副センター長;レクチン応用開発チーム チーム長
大政健史  徳島大学 大学院ソシオテクノサイエンス研究部 教授
井川智之  中外製薬㈱ 研究本部 探索研究部 チームリーダー 
服部有宏  中外製薬㈱ 研究本部 探索研究部 部長
松田治男  広島大学 大学院生物圏科学研究科 特任教授;㈱広島バイオメディカル 
佐藤正治  ㈱広島バイオメディカル 研究開発部 主席研究員
菅原卓也  愛媛大学 農学部 准教授
岡村元義  ㈱ファーマトリエ 代表取締役
籔田雅之  第一三共㈱ 製薬技術本部 バイオ医薬研究所 主席
千葉靖典  (独)産業技術総合研究所 糖鎖医工学研究センター 主任研究員
伊藤孝司  徳島大学 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部 創薬生命工学分野 教授
浅野竜太郎  東北大学 大学院工学研究科 バイオ工学専攻 准教授 
熊谷 泉  東北大学 大学院工学研究科 バイオ工学専攻 教授
松村 健  (独)産業技術総合研究所 生物プロセス研究部門 植物分子工学研究グループ 研究グループ長
梶浦裕之  大阪大学 生物工学国際交流センター 特任研究員  
三﨑 亮  大阪大学 生物工学国際交流センター 助教 
藤山和仁  大阪大学 生物工学国際交流センター 教授
福澤徳穂  (独)産業技術総合研究所 生物プロセス研究部門 植物分子工学研究グループ 研究員
上田清貴  奈良先端科学技術大学院大学 バイオサイエンス研究科 植物代謝制御研究室 博士後期課程 
加藤 晃  奈良先端科学技術大学院大学 バイオサイエンス研究科 植物代謝制御研究室 助教
安野理恵  (独)産業技術総合研究所 生物プロセス研究部門 植物分子工学研究グループ 研究員
冨田正浩  ㈱免疫生物研究所 製造・商品開発部 蛋白工学室 室長
百嶋 崇  科研製薬(株) 生産技術研究所 
朴 龍洙  静岡大学 創造科学技術大学院 教授
西島謙一  名古屋大学 大学院工学研究科 化学・生物工学専攻 生物機能工学分野 遺伝子工学研究グループ 助教
石川文啓  三重大学 大学院生物資源学研究科 生物圏生命科学専攻 博士後期課程
田丸 浩  三重大学 大学院生物資源学研究科 生物圏生命科学専攻 准教授
南海浩一  ㈱ジーンデザイン プロセス開発部 部長
鈴木啓正  積水メディカル㈱ 医療事業部門 医薬事業部 営業部営業企画グループ グループ長 
阿部 準  積水メディカル㈱ 医療事業部門 医薬事業部 岩手研究開発センター 研究開発グループ 研究員
中野秀雄  名古屋大学 大学院生命農学研究科 教授 
兒島孝明  名古屋大学 大学院生命農学研究科 助教
内田恵理子  国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子細胞医薬部第一室 室長
稲川淳一  GEヘルスケア・ジャパン㈱ ライフサイエンス統括本部 バイオプロセス事業部 テクニカルエキスパート
本田真也  (独)産業技術総合研究所 バイオメディカル研究部門 研究グループ長;東京大学 大学院新領域創成科学研究科 メディカルゲノム専攻 客員教授
宮川 伸  ㈱リボミック 代表取締役社長 
中村義一  東京大学 医科学研究所 遺伝子動態分野 教授
青山茂之  JNC㈱ 水俣研究所
宮津嘉信  一般財団法人 化学及血清療法研究所 試作事業部 部長 
中島和幸  一般財団法人 化学及血清療法研究所 試作事業部 試作事業第1課 課長 
赤崎慎二  一般財団法人 化学及血清療法研究所 試作事業部 試作事業第1課

目次

【第Ⅰ編 総論】
第1章 バイオ医薬品の効率的製造に向けた世界動向と規制状況  
1 バイオ医薬品の生産技術の開発動向
2 Escherichia coli 等の原核生物を細胞基材とする医薬品生産
3 CHO細胞等の動物細胞を用いたタンパク質医薬品の生産
4 トランスジェニック動植物を用いたバイオ医薬品の製造
5 核酸医薬品やペプチド合成技術
6 おわりに

第2章 バイオ後続品生産における宿主の安定性および安全性 
1 はじめに
2 宿主の選択
2.1 宿主細胞由来たん白質
2.2 宿主細胞由来DNA
3 宿主の安定性
4 宿主の安全性
4.1 細胞株(純度試験)及び原材料の評価
4.2 製造工程の評価(ウイルスクリアランス)
4.3  製品の感染性ウイルス否定試験

第3章 バイオ医薬品開発における糖鎖技術   
1 はじめに
2 バイオ医薬品と糖鎖
3 糖の普遍性と特殊性
4 細胞を舞台にした糖鎖合成
5 糖鎖解析技術における我が国の先駆性
6 バイオ医薬品開発の糖鎖課題に対峙する我が国の製薬企業
7 ケミカルバイオロジーのコンセプトに基づく革新的バイオ医薬品(Bio-innovative)の開発シナリオ
7.1 現実的な選択肢としての糖鎖リモデリング法
7.2 革新的バイオ医薬品の開発シナリオ
7.3 残された技術課題

【第Ⅱ編 細胞培養法による製造】
第1章 CHO細胞におけるタンパク質生産性向上技術,ベクター開発
1 はじめに-細胞改良のエンジニアリング
2 遺伝子増幅現象とは
3 遺伝子増幅現象を用いたセルエンジニアリング
4 おわりに

第2章 薬物動態および物理化学的性質の優れた抗体医薬品の開発  
1 はじめに
2 薬物動態の改良
2.1 等電点の低下による非特異的な消失の改善
2.2 pH依存的な抗原結合による抗原特異的な消失の改善
2.3 酸性条件下におけるFcRnへの結合増強による非特異的な消失の改善
3 物理化学的性質の改善技術
3.1 安定性の改善
3.2 溶解性・粘性の改善
3.3 ヘテロジェニティー(不均一性)の改善
4 まとめ

第3章 ニワトリ抗体の基礎と組換え抗体    
1 はじめに
2 進化からみた鳥類
3 ニワトリの免疫能力
4 ニワトリ抗体
5 ニワトリB細胞株と培養の基礎 
6 ニワトリ融合用細胞株
7 ファージ発現抗体
8 キメラ抗体とヒト化抗体
9 抗体の大量生産と精製
10 おわりに

第4章 高密度培養法 
1 動物細胞の高密度培養について
2 培養環境の制御
2.1 培養温度の制御
2.2 培地pHの制御
2.3 溶存酸素濃度の制御
2.4 培地供給の制御
3 高密度培養装置の形式
4 細胞の酸素消費速度
5 高密度大量凍結法
5.1 凍結方法
5.2 解凍・接種法

【第Ⅲ編 微生物を用いた製造】
第1章 大腸菌等の原核生物を用いた組換え医薬品の生産と精製プロセス
1 はじめに
2 大腸菌を用いた遺伝子組換え医薬品
3 生産,蓄積経路の選択
4 生産性と品質にもとづく生産経路の選択
5 生産性向上と細胞増殖性
6 高生産のための発現ベクターの改良
7 タンパク質生産の品質管理機構
8 大腸菌生産における精製プロセスの特徴と課題
9 品質向上が期待される新しい生産細胞基材
10 おわりに

第2章 融合タンパク法によるペプチド・タンパクの生産 
1 はじめに
2 融合タグの種類と特徴
2.1 保護タグ
2.2 アフィニティータグ
2.3 可溶性タグ
2.4 自己切断タグ
3 融合タンパク切断方法の種類と特徴
4 融合タンパク法により生産されるバイオ医薬品
5 効率的な生産を行うための生産技術
5.1 融合タンパクの設計
5.2 培養工程
5.3 精製工程
6 おわりに

第3章 酵母を用いた糖鎖合成制御とタンパク質の生産  
1 はじめに
2 酵母によるヒト適応アスパラギン結合型(N-型)糖タンパク質の生産
3 ヒト適応O-型糖鎖の改変
4 まとめ

第4章 新規生産基材を利用した組換えリソソーム病治療薬の開発 
1 はじめに
2 哺乳類細胞株由来の組換えヒトリソソーム酵素を用いる補充療法の特徴と問題点
3 酵母を代替宿主とした組換えヒトリソソーム酵素の補充療法への応用
4 おわりに

第5章 低分子治療抗体の開発  
1 はじめに 
2 低分子抗体
3 低分子治療抗体の高機能化
3.1 分子設計
3.2 変異導入
4 低分子治療抗体の体内動態の改善
4.1 分子設計
4.2 化学修飾
5 市販低分子抗体医薬
6 おわりに

【第Ⅳ編 トランスジェニック植物による製造】
第1章 植物による抗体生産について(海外動向など)  
1 はじめに
2 植物で抗体を生産する系の優位性
3 植物培養細胞による抗体生産
4 遺伝子組換え植物体での抗体生産技術開発の動向
5 植物体内での安定性と植物発現抗体の活性
6 海外における植物生産抗体の市場化への動向

第2章 植物における糖鎖の制御 
1 はじめに
2 β1,2-Xyl残基とα1,3-Fuc残基の付加抑制
3 糖鎖構造のヒト適応型化
3.1 β1,4-Gal残基の導入
3.2 シアル酸残基の導入
3.3 GN残基の導入による糖鎖の多分岐化
3.4 植物型糖鎖構造のヒト型化
4 おわりに

第3章 植物での抗体遺伝子の高発現(遺伝子導入)技術  
1 はじめに
2 植物の遺伝子組換え技術
2.1 核ゲノムへの遺伝子導入方法
2.2 葉緑体ゲノムへの遺伝子導入方法
3 一過性発現系
3.1 アグロインフィルトレーション法
3.2 植物ウイルスベクター感染法
3.3 マグニフェクション技術
4 おわりに

第4章 植物におけるタンパク質翻訳の効率化  
1 はじめに
2 mRNAあたりの翻訳効率を高める翻訳エンハンサー
2.1 植物ウイルス由来の5'UTR(5'リーダー配列)
2.2 植物本来の遺伝子由来の5'UTR
2.3 開始コドン近傍配列の最適化
3 環境ストレス時の翻訳抑制の回避
4 おわりに

第5章 植物工場による生産   
1 はじめに
2 植物工場とは
3 医薬品原材料を生産する植物工場の要件
3.1 遺伝子拡散防止対策(封じ込め対策)
3.2 清浄度管理
3.3 高度な栽培環境の構築機能と制御機能
4 医薬品原材料を生産する遺伝子組換え植物工場の開発動向
5 今後の展開

第6章 トランスジェニック植物を用いて製造されるバイオ医薬品に関する規制動向 
1 はじめに
2 欧米のトランスジェニック(Tg)植物由来製品に関するガイドライン
2.1 宿主植物の特徴とTg植物でのヒトタンパク質製造の一般的考慮事項
2.2 目的タンパク質の発現方法 - 遺伝子構成体の特性解析
2.3 安定な形質転換Tg植物体を用いたバイオ医薬品製造
2.4 形質転換体の安定性評価
2.5 遺伝的安定性:種子バンクと栄養繁殖
2.6 発現産物の植物体内での分布
3 Tg植物を用いたバイオ医薬品製造工程
3.1 収穫から次の精製工程への移行について
3.2 収穫後の製造工程(精製工程)
3.3 原材料の最初の処理
3.4 製品の特性解析
3.5 製品の安定性
4 ヒト用Tg植物医薬品の非臨床適用/臨床試験
5 最後に

【第Ⅴ編 トランスジェニック動物・昆虫・その他】
第1章 トランスジェニックカイコを用いた抗体生産技術 
1 はじめに
2 トランスジェニックカイコを用いたタンパク質生産系の開発
3 抗体の生産
4 抗体に付加される糖鎖の構造
5 診断用医薬品原料としてのカイコ生産抗体の有用性
6 おわりに 

第2章 カイコによるヒト型抗体の生産と糖鎖解析
1 はじめに
2 カイコの発現系
3 ヒト型抗体の生産
4 カイコで生産したヒト型抗体のN-型糖鎖解析 
5 その他のタンパク質生産におけるN-型糖鎖解析
6 カイコでの糖鎖の改変と展望

第3章 遺伝子組換え鳥類の作製と抗体生産技術 
1 宿主としてのニワトリ
2 ニワトリの遺伝子操作技術
3 卵白に生産した医薬品タンパク質の糖鎖構造
4 輸卵管の糖鎖生合成系の解析と改変

第4章 金魚を用いた抗体生産  
1 はじめに
2 抗体生産のホストとしての魚類
3 金魚スイホウガンを用いた抗体生産
3.1 スイホウガン
3.2 スイホウガン・イムノグロブリン重鎖 (gIg H) 遺伝子のクローニングおよび特徴
3.3 スイホウガン水泡中の抗体成分の検出
3.4 スイホウガンを用いたTF-EGFP-Hisに対する抗体作製
3.4.1 抗原の調製と免疫方法
3.4.2 水泡液のサンプリング
3.4.3 抗原特異的抗体の検出
3.4.4 スイホウガンを用いた抗体生産の可能性
4 おわりに

第5章 核酸医薬(オリゴヌクレオチド)の製造技術
1 はじめに
2 オリゴヌクレオチドの合成
3 オリゴヌクレオチドの精製
4 オリゴヌクレオチドに用いられる修飾
5 オリゴヌクレオチドの分析
6 おわりに

第6章 ペプチド医薬品の高効率的製造法:Molecular HivingTM技術のGMP製造への適用
1 はじめに
2 Molecular Hiving TM 技術
3 合成例 フラグメント縮合によるBivalirudin合成
4 おわりに

第7章 無細胞蛋白質合成系の利用技術の新展開 
1 はじめに
2 リボソームディスプレイ法
3 mRNAディスプレイ法
4 in vitro compartmentalization (IVC)法
5 マイクロビーズディスプレイ法
6 転写因子結合部位ハイスループットスクリーニング
7 SIMPLEX法
8 モノクローナル抗体作製法
9 おわりに

第8章 トランスジェニック動物によるバイオ医薬品生産に関する海外ガイドライン解説 
1 はじめに
2 トランスジェニック動物によるバイオ医薬品製造に関する海外ガイドライン
3 トランスジェニック動物により生産されたバイオ医薬品の品質・安全性等確保のための留意事項
3.1 初代トランスジェニック動物の作出と特性解析
3.1.1 作出に使用する動物
3.1.2 遺伝子発現構成体の構築と特性解析
3.1.3 遺伝子導入法
3.1.4 初代トランスジェニック動物の確認 
3.2 トランスジェニック動物の保存・維持
3.3 生産用トランスジェニック動物の作出と選別
3.4 トランスジェニック動物の飼育施設と飼育管理
3.5 トランスジェニック動物からの原材料の採取
3.5.1 生産用動物
3.5.2 原材料
3.6 原材料からの目的産物の精製
3.7 最終目的産物の特性解析・品質評価
4 おわりに

【第Ⅵ章 バイオ医薬品の大量精製技術】
第1章 抗体医薬品製造における精製戦略 
1 はじめに
2 承認済みの抗体医薬品
3 抗体医薬品の精製プロセス
3.1 クロマトグラフィーによる精製戦略(Strategy)
3.1.1 Capture(プロテインA担体)
3.1.2 Intermediate purificationおよびPolishing(イオン交換,疎水性相互作用,ハイドロキシアパタイト等)
4 経済性を考慮した精製プロセスの構築
4.1 処理能力の高いクロマトグラフィー担体の利用
4.1.1 流速特性の高い担体
4.1.2 結合容量(キャパシティー)が高い担体の使用
4.1.3 洗浄性やライフタイムを改良した担体の使用
4.2 抗体精製ステップ削減による効率化
4.3 プロセス開発の効率化
4.4 プラットフォームアプローチ
4.5 シングルユース・デバイスの使用
4.6 効率的な施設の使用
5 おわりに

第2章 抗体精製用アフィニティーリガンドの論理的改変  
1 はじめに
2 治療用抗体の精製プロセス
3 プロテインAアフィニティークロマトグラフィー
4 プロテインA代替アフィニティーリガンド
5 プロテインGを用いた代替アフィニティーリガンドの開発
5.1 プロテインG
5.2 第一世代分子設計―安定性の向上
5.3 第二世代分子設計―pH応答性の改善
6 おわりに

第3章 アプタマーを用いた抗体精製  
1 はじめに
2 IgGアプタマーの作製
3 IgGアプタマーの結合活性と特異性
4 IgGアプタマー樹脂を用いた抗体精製
5 IgGアプタマーの安定性
6 IgGアプタマーの立体構造
7 おわりに

第4章 液体クロマトグラフィー用担体の開発  
1 はじめに
2 担体の機能情報
2.1 吸着特性 
2.2 流速特性 
2.3 分離性
2.4 安定性
3 担体設計に関して
4 おわりに

第5章 酵母を用いた遺伝子組換え人血清アルブミンの大量生産技術   
1 はじめに
2 rHSAの大量生産技術
2.1 酵母による異種タンパク質生産
2.2 rHSA生産株の作製
2.3 培養の生産性向上
2.3.1 温度制御
2.3.2 pH制御
2.3.3 酵母の代謝制御
2.4 精製工程の効率化技術
2.4.1 バッファー設備のダウンサイジング
2.4.2 精製設備の稼働率向上と自動化
2.5 原材料コスト削減
2.5.1 培地ろ過フィルター
2.5.2 培養槽のベントフィルター
2.5.3 清澄ろ過フィルター
3 rHSA品質管理とHSAとの同等性
4 rHSAの新たな展開
5 おわりに
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