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キーワード：
認知症 / アルツハイマー / ガイドライン / アミロイドβ / タウ蛋白 / ADNI / セクレターゼ / ワクチン / 抗体医薬 / 神経細胞保護 / 神経伝達調節 / ヒアリング調査 / オンライン調査 / 診断 / 治療 / パイプライン / 治療薬市場
刊行にあたって
1999年、アリセプトは、初めてアルツハイマー(AD)型認知症に適応された薬剤として上市され、その後10年以上もの間AD市場を独占してきました。2011年に新たに2剤のコリンエステラーゼ阻害薬、および1剤のNMDA受容体活性阻害薬が上市され、現在、アリセプトを含めて、4剤の薬剤がADに対して使用できるようになり、剤形も錠剤、細粒、ゼリー、OD錠、貼付薬と種類が豊富になりました。
現在、患者の臨床症状や重症度に応じた薬剤選択ができるようになりましたが、これらはいずれもADの進行を遅らせる対症療法に過ぎません。ADの根本治療の開発が期待されていますが、開発後期薬剤が次々と開発中止に追い込まれています。このような現状を考えると、近い将来、AD治療に新たな光はもたらされるのでしょうか?
一方では、バイオマーカーや遺伝子検査によりADを臨床前に診断し、早期介入することでADの発症を予防、あるいは遅らせることも検討されています。国内外を含め、迅速診断キットの開発が活発に行われていますが、これらが臨床に組み込まれていくと、現在の診療体系、診断・治療はどのように変化していくのでしょうか?
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I. サマリー
1. 認知症およびアルツハイマー型認知症有病者数
2. アルツハイマー型認知症(AD)および軽度認知障害(MCI)の診断における実態
3. アルツハイマー型認知症(AD)および軽度認知障害(MCI)の治療における実態
4. アルツハイマー型認知症(AD)および軽度認知障害(MCI)の診断展望
5. アルツハイマー型認知症(AD)および軽度認知障害(MCI)の治療展望
6. アルツハイマー型認知症(AD)および軽度認知障害(MCI)治療薬の売上
II. 総合分析
1. 基本情報
(1) 認知症の定義
(2) アルツハイマー型認知症の病理
(3) 軽度認知障害(Mild Cognitive Impairment:MCI)の概念、原因疾患
(4) 疫学
2. 診断
(1) アルツハイマー型認知症の診断
(2) 軽度認知障害(Mild Cognitive Impairment)
(3) 認知症が疑われる患者の来院から診断までの概要
(4) アルツハイマー型認知症および軽度認知障害の診断の実際
(5) 5〜10年後のアルツハイマー型認知症および軽度認知障害の診断
3. 治療
(1) 治療薬の概要
(2) アルツハイマー型認知症の重症度別診療・治療目標
(3) 各薬剤の使用割合
(4) 薬剤選択
(5) 使用薬剤の効果判定
(6) 使用薬剤の副作用に対する評価
(7) 服薬コンプライアンス
(8) 理想的な剤形
(9) 既存治療薬のサマリー
(10) アルツハイマー型認知症治療薬のアンメットニーズ
4. 展望
(1) 早急に取り組むべき課題
(2) 大規模観察研究プロジェクトADNI
(3) 発症前診断・治療の研究動向
(4) 診断パイプライン
(5) 臨床試験の戦略
(6) AD治療薬の研究開発の現状
(7) 治療薬パイプライン
(8) 治療展望
(9) アルツハイマー型認知症および軽度認知障害の治療薬市場
--------------------------------------------------------------------------------
図表目次
表 1 重症度別薬剤選択
表 2 認知症の主な原因疾患
表 3 MCIの診断基準
表 4 認知症高齢者の自立度判定基準
表 5 認知症有病率調査による認知症およびMCIの有病率および有病者数(2012年)
表 6 DSM- アルツハイマー型認知症の診断基準の概要(アメリカ精神医学会)
表 7 ICD-10 認知症の診断基準の概要(世界保健機関)
表 8 NINCDS-ADRDA(NINCDS-ADRDA 研究班)によるProbable ADの臨床診断基準
表 9 日本のガイドラインにおける認知症、アルツハイマー型認知症の診断基準、重症度評価
表 10 日本のガイドラインにおける認知機能評価
表 11 「アルツハイマー型痴呆の診断・治療・ケアに関するガイドライン」が推奨する画像診断
表 12 CDR:Clinical Dementia Rating
表 13 MCIの診断基準(再掲)
表 14 オンライン調査の概要
表 15 オンライン調査の回答医師背景
表 16 HDS-R:改定長谷川式簡易知能評価
表 17 MMSE:Mini Mental State Examination
表 18 脳形態画像の概要
表 19 脳機能画像の概要
表 20 アルツハイマー型認知症に承認されている薬剤
表 21 重症度別薬剤選択(再掲)
表 22 US-ADNI(ADNI1)の概要
表 23 J-ADNI2の概要
表 24 セクレターゼ阻害薬の開発状況
表 25 Aβ凝集抑制薬の開発状況
表 26 Aβワクチンの開発状況
表 27 抗体医薬の開発状況
表 28 タウ蛋白標的薬の開発状況
表 29 神経細胞保護薬/神経伝達調節薬の開発状況
図 1 アルツハイマー型認知症有病者数推移
図 2 認知症疑い患者に対して各診断法を実施する医師の割合(現在)
図 3 認知症疑い患者に対して実施する検査の平均患者割合(現在)
図 4 検査後に診断が下される疾患名の割合(平均値)
図 5 早期のADをスクリーニングできる血液検査が導入された場合の診断の流れ
図 6 ADおよびMCI治療薬の売上および将来推計(2010〜2025年)
図 7 病理的変化
図 8 病理学的変化と症状の進行
図 9 軽度認知障害の原因疾患
図 10 「認知症高齢者の日常生活自立度」以上の高齢者数の将来予測
図 11 各年齢の認知症有病率が一定の場合の将来推計(「日本における認知症の高齢者人口の将来推計に関する研究」より)
図 12 各年齢の認知症有病率が上昇する場合の将来推計(「日本における認知症の高齢者人口の将来推計に関する研究」より)
図 13 「認知症有病率等調査」による認知症の原因疾患の比率
図 14 アルツハイマー型認知症有病者数推移(再掲)
図 15 健忘型MCIと非健忘型MCIの区別
図 16 MCIの臨床における定義
図 17 医師の診療科別MCI からAD に移行する患者
図 18 医師の診療科別MCI からAD に移行する平均年数
図 19 認知症患者の来院経緯
図 20 医療機関の属性別認知症患者の来院経緯
図 21 医師の診療科別認知症患者の来院経緯
図 22 アルツハイマー型認知症の基本的な診断の流れ(現在)
図 23 認知症疑い患者に対して各診断法を実施する医師の割合(現在)
図 24 認知症疑い患者に対して実施する検査の平均患者割合(現在)
図 25 医師の診療科別鑑別診断を実施している医師の割合(平均値、現在)
図 26 医師の診療科別除外診断を実施している医師の割合(平均値、現在)
図 27 検査後に診断が下される疾患名の割合(平均値)
図 28 「認知症有病率等調査」による認知症の原因疾患の比率(再掲)
図 29 認知症疑い患者に対して鑑別診断のために各診断法を実施する医師の割合(現在と5年後の比較)
図 30 認知症疑い患者に対して除外診断のために各診断法を実施する医師の割合(現在と5年後の比較)
図 31 認知症の診断薬/機器を開発している企業に対する要望
図 32 早期のADをスクリーニングできる血液検査が導入された場合の診断の流れ(再掲)
図 33 アルツハイマー型認知症治療薬の漸増スケジュール
図 34 診断・治療目標として重視する項目(軽症AD)
図 35 診断・治療目標として重視する項目(中等症AD)
図 36 診断・治療目標として重視する項目(重症AD)
図 37 2010年のオンライン調査による4剤の処方意向
図 38 各薬剤を使用している医師の割合
図 39 使用薬剤の患者割合(平均値)
図 40 病院/医院・診療所別の使用薬剤平均割合:MCI
図 41 病院/医院・診療所別の使用薬剤平均割合:軽症AD
図 42 病院/医院・診療所別の使用薬剤平均割合:中等症AD
図 43 病院/医院・診療所別の使用薬剤平均割合:重症AD
図 44 診療科別の使用薬剤平均割合:MCI
図 45 診療科別の使用薬剤平均割合:軽症AD
図 46 診療科別の使用薬剤平均割合:中等症AD
図 47 診療科別の使用薬剤平均割合:重症AD
図 48 第一選択薬(軽症AD)
図 49 第一選択薬(中等症AD)
図 50 第一選択薬(重症AD)
図 51 第一選択薬の剤形(軽症AD)
図 52 第一選択薬の剤形(中等症AD)
図 53 第一選択薬の剤形(重症AD)
図 54 第一選択薬の選択理由(軽症AD)
図 55 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(軽症ADの第一選択薬)
図 56 選択理由『認知症症状の進行抑制効果が期待できるから』の薬剤内訳(軽症ADの第一選択薬)
図 57 選択理由『エビデンスが豊富』の薬剤内訳(軽症ADの第一選択薬)
図 58 第一選択薬の選択理由(中等症AD)
図 59 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(中等症ADの第一選択薬)
図 60 選択理由『認知症症状の進行抑制効果を期待できる』の薬剤内訳(中等症ADの第一選択薬)
図 61 選択理由『エビデンスが豊富』の薬剤内訳(中等症ADの第一選択薬)
図 62 第一選択薬の選択理由(重症AD)
図 63 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(重症ADの第一選択薬)
図 64 選択理由『認知症症状の進行抑制効果を期待できる』の薬剤内訳(重症ADの第一選択薬)
図 65 選択理由『エビデンスが豊富』の薬剤内訳(重症ADの第一選択薬)
図 66 第一選択薬の平均使用期間
図 67 第一選択薬からの第二選択薬への切替/併用割合
図 68 第二選択薬(軽症AD)
図 69 併用を含む第二選択薬(軽症AD)
図 70 第二選択薬(中等症AD)
図 71 併用を含む第二選択薬(中等症AD)
図 72 第二選択薬(重症AD)
図 73 併用を含む第二選択薬(重症AD)
図 74 第二選択薬の剤形(軽症AD)
図 75 第二選択薬の剤形(中等症AD)
図 76 第二選択薬の剤形(重症AD)
図 77 第二選択薬の選択理由(軽症AD)
図 78 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(軽症ADの第二選択薬)
図 79 選択理由『認知症症状の進行抑制効果を期待できる』の薬剤内訳(軽症ADの第二選択薬)
図 80 選択理由『問題行動/周辺症状の緩和・抑制効果が期待』の薬剤内訳(軽症ADの第二選択薬)
図 81 第二選択薬の選択理由(中等症AD)
図 82 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(中等症ADの第二選択薬)
図 83 選択理由『認知症症状の進行抑制効果を期待できる』の薬剤内訳(中等症ADの第二選択薬)
図 84 選択理由『問題行動/周辺症状の緩和・抑制効果が期待』の薬剤内訳(中等症ADの第二選択薬)
図 85 第二選択薬の選択理由(重症AD)
図 86 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(重症ADの第二選択薬)
図 87 選択理由『認知症症状の進行抑制効果を期待できる』の薬剤内訳(重症ADの第二選択薬)
図 88 選択理由『問題行動/周辺症状の緩和・抑制効果が期待できる』の薬剤内訳(重症ADの第二選択薬)
図 89 薬剤の効果判定において重視する項目
図 90 治療薬満足度:ADLに関する家族や介護者の全般的印象
図 91 治療薬満足度:患者の自覚症状の改善
図 92 治療薬満足度:HDS-R やMMSEの得点の推移
図 93 治療薬満足度:医師による臨床像、表情、雰囲気の変化や中核症状(記憶・記銘力)の改善
図 94 治療薬満足度:問題行動/周辺症状の緩和・抑制
図 95 治療薬満足度:画像上の変化
図 96 重症度別投薬中止患者割合
図 97 アリセプトの投薬中止理由
図 98 ドネペジルGEの投薬中止理由
図 99 メマリーの投薬中止理由
図 100 レミニールの投薬中止理由
図 101 イクセロンパッチ/リバスタッチパッチの投薬中止理由
図 102 服薬コンプライアンスに問題のある患者の平均割合
図 103 服薬コンプライアンスに問題のある患者の主な理由
図 104 重症度別理想的な剤形
図 105 既存治療薬におけるアンメットニーズ
図 106 MCI/ADにおける早急に取り組むべき課題
図 107 アルツハイマー型認知症の臨床研究の方向性
図 108 Aβ仮説と開発薬の位置付け
図 109 5〜10年後のMCIおよびAD治療展望
図 110 治療薬開発企業に対する要望
図 111 ADおよびMCI治療薬の売上および将来推計(2010〜2025年)(再掲)
1. 認知症およびアルツハイマー型認知症有病者数
2. アルツハイマー型認知症(AD)および軽度認知障害(MCI)の診断における実態
3. アルツハイマー型認知症(AD)および軽度認知障害(MCI)の治療における実態
4. アルツハイマー型認知症(AD)および軽度認知障害(MCI)の診断展望
5. アルツハイマー型認知症(AD)および軽度認知障害(MCI)の治療展望
6. アルツハイマー型認知症(AD)および軽度認知障害(MCI)治療薬の売上
II. 総合分析
1. 基本情報
(1) 認知症の定義
(2) アルツハイマー型認知症の病理
(3) 軽度認知障害(Mild Cognitive Impairment:MCI)の概念、原因疾患
(4) 疫学
2. 診断
(1) アルツハイマー型認知症の診断
(2) 軽度認知障害(Mild Cognitive Impairment)
(3) 認知症が疑われる患者の来院から診断までの概要
(4) アルツハイマー型認知症および軽度認知障害の診断の実際
(5) 5〜10年後のアルツハイマー型認知症および軽度認知障害の診断
3. 治療
(1) 治療薬の概要
(2) アルツハイマー型認知症の重症度別診療・治療目標
(3) 各薬剤の使用割合
(4) 薬剤選択
(5) 使用薬剤の効果判定
(6) 使用薬剤の副作用に対する評価
(7) 服薬コンプライアンス
(8) 理想的な剤形
(9) 既存治療薬のサマリー
(10) アルツハイマー型認知症治療薬のアンメットニーズ
4. 展望
(1) 早急に取り組むべき課題
(2) 大規模観察研究プロジェクトADNI
(3) 発症前診断・治療の研究動向
(4) 診断パイプライン
(5) 臨床試験の戦略
(6) AD治療薬の研究開発の現状
(7) 治療薬パイプライン
(8) 治療展望
(9) アルツハイマー型認知症および軽度認知障害の治療薬市場
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図表目次
表 1 重症度別薬剤選択
表 2 認知症の主な原因疾患
表 3 MCIの診断基準
表 4 認知症高齢者の自立度判定基準
表 5 認知症有病率調査による認知症およびMCIの有病率および有病者数(2012年)
表 6 DSM- アルツハイマー型認知症の診断基準の概要(アメリカ精神医学会)
表 7 ICD-10 認知症の診断基準の概要(世界保健機関)
表 8 NINCDS-ADRDA(NINCDS-ADRDA 研究班)によるProbable ADの臨床診断基準
表 9 日本のガイドラインにおける認知症、アルツハイマー型認知症の診断基準、重症度評価
表 10 日本のガイドラインにおける認知機能評価
表 11 「アルツハイマー型痴呆の診断・治療・ケアに関するガイドライン」が推奨する画像診断
表 12 CDR:Clinical Dementia Rating
表 13 MCIの診断基準(再掲)
表 14 オンライン調査の概要
表 15 オンライン調査の回答医師背景
表 16 HDS-R:改定長谷川式簡易知能評価
表 17 MMSE:Mini Mental State Examination
表 18 脳形態画像の概要
表 19 脳機能画像の概要
表 20 アルツハイマー型認知症に承認されている薬剤
表 21 重症度別薬剤選択(再掲)
表 22 US-ADNI(ADNI1)の概要
表 23 J-ADNI2の概要
表 24 セクレターゼ阻害薬の開発状況
表 25 Aβ凝集抑制薬の開発状況
表 26 Aβワクチンの開発状況
表 27 抗体医薬の開発状況
表 28 タウ蛋白標的薬の開発状況
表 29 神経細胞保護薬/神経伝達調節薬の開発状況
図 1 アルツハイマー型認知症有病者数推移
図 2 認知症疑い患者に対して各診断法を実施する医師の割合(現在)
図 3 認知症疑い患者に対して実施する検査の平均患者割合(現在)
図 4 検査後に診断が下される疾患名の割合(平均値)
図 5 早期のADをスクリーニングできる血液検査が導入された場合の診断の流れ
図 6 ADおよびMCI治療薬の売上および将来推計(2010〜2025年)
図 7 病理的変化
図 8 病理学的変化と症状の進行
図 9 軽度認知障害の原因疾患
図 10 「認知症高齢者の日常生活自立度」以上の高齢者数の将来予測
図 11 各年齢の認知症有病率が一定の場合の将来推計(「日本における認知症の高齢者人口の将来推計に関する研究」より)
図 12 各年齢の認知症有病率が上昇する場合の将来推計(「日本における認知症の高齢者人口の将来推計に関する研究」より)
図 13 「認知症有病率等調査」による認知症の原因疾患の比率
図 14 アルツハイマー型認知症有病者数推移(再掲)
図 15 健忘型MCIと非健忘型MCIの区別
図 16 MCIの臨床における定義
図 17 医師の診療科別MCI からAD に移行する患者
図 18 医師の診療科別MCI からAD に移行する平均年数
図 19 認知症患者の来院経緯
図 20 医療機関の属性別認知症患者の来院経緯
図 21 医師の診療科別認知症患者の来院経緯
図 22 アルツハイマー型認知症の基本的な診断の流れ(現在)
図 23 認知症疑い患者に対して各診断法を実施する医師の割合(現在)
図 24 認知症疑い患者に対して実施する検査の平均患者割合(現在)
図 25 医師の診療科別鑑別診断を実施している医師の割合(平均値、現在)
図 26 医師の診療科別除外診断を実施している医師の割合(平均値、現在)
図 27 検査後に診断が下される疾患名の割合(平均値)
図 28 「認知症有病率等調査」による認知症の原因疾患の比率(再掲)
図 29 認知症疑い患者に対して鑑別診断のために各診断法を実施する医師の割合(現在と5年後の比較)
図 30 認知症疑い患者に対して除外診断のために各診断法を実施する医師の割合(現在と5年後の比較)
図 31 認知症の診断薬/機器を開発している企業に対する要望
図 32 早期のADをスクリーニングできる血液検査が導入された場合の診断の流れ(再掲)
図 33 アルツハイマー型認知症治療薬の漸増スケジュール
図 34 診断・治療目標として重視する項目(軽症AD)
図 35 診断・治療目標として重視する項目(中等症AD)
図 36 診断・治療目標として重視する項目(重症AD)
図 37 2010年のオンライン調査による4剤の処方意向
図 38 各薬剤を使用している医師の割合
図 39 使用薬剤の患者割合(平均値)
図 40 病院/医院・診療所別の使用薬剤平均割合:MCI
図 41 病院/医院・診療所別の使用薬剤平均割合:軽症AD
図 42 病院/医院・診療所別の使用薬剤平均割合:中等症AD
図 43 病院/医院・診療所別の使用薬剤平均割合:重症AD
図 44 診療科別の使用薬剤平均割合:MCI
図 45 診療科別の使用薬剤平均割合:軽症AD
図 46 診療科別の使用薬剤平均割合:中等症AD
図 47 診療科別の使用薬剤平均割合:重症AD
図 48 第一選択薬(軽症AD)
図 49 第一選択薬(中等症AD)
図 50 第一選択薬(重症AD)
図 51 第一選択薬の剤形(軽症AD)
図 52 第一選択薬の剤形(中等症AD)
図 53 第一選択薬の剤形(重症AD)
図 54 第一選択薬の選択理由(軽症AD)
図 55 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(軽症ADの第一選択薬)
図 56 選択理由『認知症症状の進行抑制効果が期待できるから』の薬剤内訳(軽症ADの第一選択薬)
図 57 選択理由『エビデンスが豊富』の薬剤内訳(軽症ADの第一選択薬)
図 58 第一選択薬の選択理由(中等症AD)
図 59 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(中等症ADの第一選択薬)
図 60 選択理由『認知症症状の進行抑制効果を期待できる』の薬剤内訳(中等症ADの第一選択薬)
図 61 選択理由『エビデンスが豊富』の薬剤内訳(中等症ADの第一選択薬)
図 62 第一選択薬の選択理由(重症AD)
図 63 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(重症ADの第一選択薬)
図 64 選択理由『認知症症状の進行抑制効果を期待できる』の薬剤内訳(重症ADの第一選択薬)
図 65 選択理由『エビデンスが豊富』の薬剤内訳(重症ADの第一選択薬)
図 66 第一選択薬の平均使用期間
図 67 第一選択薬からの第二選択薬への切替/併用割合
図 68 第二選択薬(軽症AD)
図 69 併用を含む第二選択薬(軽症AD)
図 70 第二選択薬(中等症AD)
図 71 併用を含む第二選択薬(中等症AD)
図 72 第二選択薬(重症AD)
図 73 併用を含む第二選択薬(重症AD)
図 74 第二選択薬の剤形(軽症AD)
図 75 第二選択薬の剤形(中等症AD)
図 76 第二選択薬の剤形(重症AD)
図 77 第二選択薬の選択理由(軽症AD)
図 78 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(軽症ADの第二選択薬)
図 79 選択理由『認知症症状の進行抑制効果を期待できる』の薬剤内訳(軽症ADの第二選択薬)
図 80 選択理由『問題行動/周辺症状の緩和・抑制効果が期待』の薬剤内訳(軽症ADの第二選択薬)
図 81 第二選択薬の選択理由(中等症AD)
図 82 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(中等症ADの第二選択薬)
図 83 選択理由『認知症症状の進行抑制効果を期待できる』の薬剤内訳(中等症ADの第二選択薬)
図 84 選択理由『問題行動/周辺症状の緩和・抑制効果が期待』の薬剤内訳(中等症ADの第二選択薬)
図 85 第二選択薬の選択理由(重症AD)
図 86 選択理由『使い慣れている』の薬剤内訳(重症ADの第二選択薬)
図 87 選択理由『認知症症状の進行抑制効果を期待できる』の薬剤内訳(重症ADの第二選択薬)
図 88 選択理由『問題行動/周辺症状の緩和・抑制効果が期待できる』の薬剤内訳(重症ADの第二選択薬)
図 89 薬剤の効果判定において重視する項目
図 90 治療薬満足度:ADLに関する家族や介護者の全般的印象
図 91 治療薬満足度:患者の自覚症状の改善
図 92 治療薬満足度:HDS-R やMMSEの得点の推移
図 93 治療薬満足度:医師による臨床像、表情、雰囲気の変化や中核症状(記憶・記銘力)の改善
図 94 治療薬満足度:問題行動/周辺症状の緩和・抑制
図 95 治療薬満足度:画像上の変化
図 96 重症度別投薬中止患者割合
図 97 アリセプトの投薬中止理由
図 98 ドネペジルGEの投薬中止理由
図 99 メマリーの投薬中止理由
図 100 レミニールの投薬中止理由
図 101 イクセロンパッチ/リバスタッチパッチの投薬中止理由
図 102 服薬コンプライアンスに問題のある患者の平均割合
図 103 服薬コンプライアンスに問題のある患者の主な理由
図 104 重症度別理想的な剤形
図 105 既存治療薬におけるアンメットニーズ
図 106 MCI/ADにおける早急に取り組むべき課題
図 107 アルツハイマー型認知症の臨床研究の方向性
図 108 Aβ仮説と開発薬の位置付け
図 109 5〜10年後のMCIおよびAD治療展望
図 110 治療薬開発企業に対する要望
図 111 ADおよびMCI治療薬の売上および将来推計(2010〜2025年)(再掲)
