【特集】 核酸医薬の開発動向

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特集にあたって
中村義一((株)リボミック　代表取締役社長)

【目次】
1.はじめに

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アプタマー創薬と国内外の開発状況
Aptamer-based Therapeutics and the Current Status of the Clinical Development

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石黒亮(東京大学　医科学研究所　「RNA 医科学」社会連携研究部門　特任准教授)

　アプタマーは,生体分子と直接相互作用し,その機能を阻害する核酸医薬である。低分
子や抗体医薬とは異なるユニークな特徴を多く持ち,いまだ十分な治療方法のない分野に
おいて,安全かつ適切な創薬への応用が期待されている。次世代の分子標的医薬として加
速する,アプタマーの研究・開発状況を概説する。

【目次】
1.はじめに
2.アプタマーとは
3.アプタマーの医薬応用
4.アプタマーの開発状況
4.1　AS1411
4.2　ARC1779
4.3　REG1
4.4　NU172
4.5　E10030
4.6　ARC1905
4.7　NOX-E36
4.8　NOX-A12
4.9　NOX-H94
4.10　ARC19499
5.おわりに

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RNAi創薬と国内外の開発状況
Current State of RNAi-mediated Drug Developments

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福永淳一(埼玉県立がんセンター　臨床腫瘍研究所　客員研究員)
神津知子(埼玉県立がんセンター　臨床腫瘍研究所　主席主幹)

　RNAi とは,二重鎖RNA が相同配列をもつ遺伝子を特異的にサイレンシングする現象で,
ヒトでは,siRNA(22-mer のdsRNA)として導入することで遺伝子特異的なサイレンシ
ングを起こすことができる。これを疾患の治療に応用しようとする多数のRNAi 創薬ベン
チャー企業がしのぎを削っている。また,RNAi と同様なシステムで働くmicroRNA の広
範な機能が明らかになるにつれて,miRNA を標的とする創薬が盛んになってきた。本稿
では,RNAi 創薬にmiRNA 創薬を加えて,国内外の開発状況を紹介する。

【目次】
1.RNAi とは
2.microRNA とは
3.siRNA とmiRNA の違い
4.siRNA 医薬の開発状況
5.microRNA 医薬の開発状況
6.日本におけるRNAi 医薬の開発状況
7.おわりに

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アンチセンス創薬と国内外の開発状況
Current Advances in the Development for Antisense Drugs

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舩渡忠男(東北福祉大学　医療経営管理学科　教授)
竹田真由(天理医療大学　臨床検査学科　助教)

　アンチセンスは,mRNA に対し相補的なオリゴヌクレオチドによりタンパク合成を抑
制する治療戦略である。アンチセンス医薬は核酸合成の進歩により,遺伝子発現制御によ
る核酸医薬治療の礎を築いたが,下火となった。アンチセンス医薬の開発は地道に継続さ
れ,再び難治性疾患の治療薬として,新しいプラットフォームとなっている。

【目次】
1.はじめに
2.アンチセンス法
2.1　アンチセンス法の原理
2.2　アンチセンス法の特徴
2.2.1　特異性
2.2.2　適応性
2.2.3　効率性
2.3　化学修飾とデリバリー
3.アンチセンス医薬の臨床応用
3.1　がんに対するアンチセンス医薬
3.2　感染症の治療
3.3　難治性疾患の治療
4.アンチセンス医薬の課題
5.おわりに

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核酸デリバリー
Nucleic Acid Delivery

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望月慎一(北九州市立大学　国際環境工学部　特任講師)
櫻井和朗(北九州市立大学　国際環境工学部　教授)

　核酸医薬の実用化のために“必要な場所”に“必要な時”に“必要な量”だけ送達でき
るドラッグデリバリーシステム(DDS)材料の開発が必要とされている。本稿では,筆者
らの最近の研究から,新たな多糖・核酸複合体を用いた細胞特異的なCpG-DNA のデリバ
リーおよびアンチセンスDNA のデリバリーの2 点について,これまでの進展を概説する。

【目次】
1.はじめに
2.高分子を用いた核酸医薬キャリア
3.シゾフィラン(SPG)/核酸複合体
4.CpG-DNA のデリバリーへの応用
5. アンチセンスDNA のデリバリーへの応用
6.おわりに

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RNAiにおけるオフターゲット効果-開発における技術的な問題-
Off-target Control in RNAi

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程久美子(東京大学　大学院理学系研究科　生物化学専攻　准教授)

　RNAi とはsiRNA という2 本鎖の小分子RNA が遺伝子機能を抑制する現象である。
RNAi 法では,目的とする1 遺伝子を特異的に効率よく抑制し,非標的とする遺伝子(オ
フターゲット遺伝子)に対する抑制作用が少ないsiRNA を選択することがポイントとな
る。本稿では,オフターゲット効果がおこるメカニズムと,それを回避するための具体的
な方法について概説する。

【目次】
1.はじめに
2.RNAi による遺伝子抑制機構の概要
3.RNAi 効果の高いsiRNA 配列の選択
4. シード配列に依存したオフターゲット効果が起こる機構
5.siRNA 検索ウェブサイト

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核酸医薬の製造と物性評価
Manufacturing and Physical Properties Evaluation of Oligonucleotide Drugs

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佐藤秀昭((株)ジーンデザイン　学術営業部　部長)

　近年核酸を素材とした創薬の急速な進展により,核酸化学合成の重要性が増している。
RNA 化学合成手法は確立されたDNA 化学合成を基に開発されてきたが,2’位保護基の選
択や高次構造をとりやすいRNA 独自の精製手法の確立など課題はまだ多いと言える。さ
らに創薬においては2’位修飾体,リン酸基骨格の修飾,末端への機能性分子の付加など
より複雑な化合物へと進展しており,合成手法の最適化をより難しくしている。ここでは
現在用いられている核酸化学合成を概説するとともに,物性分析や機能性向上への展開に
ついても述べる。

【目次】
1.はじめに
2.DNA 核酸合成法
3.RNA の合成
4.精製から凍結乾燥品まで
5.長鎖RNA 合成
6.核酸-非核酸結合体合成手法の開発
7.核酸医薬の物性評価
8.おわりに

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核酸医薬品の毒性
Toxicity of Oligonucleotides Therapeutic Agents

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藤原将寿((株)リボミック　開発研究部　部長)

　核酸医薬品の研究開発は1980 年代より開始された。核酸医薬品には,mRNA や
miRNA の相補鎖配列をもつアンチセンス,RNA 干渉を利用したsiRNA,一本鎖核酸がと
る三次元立体構造を利用したアプタマー等がある。これら核酸医薬品の物理化学的性状に
由来する毒性が多数報告されているが,それを回避する努力が継続してなされてきた。得
られた毒性知見をもとに改良開発された核酸医薬品が,難病で苦しむ人々を救う日が必ず
来ると確信している。

【目次】
1.はじめに
2.アンチセンス
2.1　 第1 世代(PS ODN)と第2 世代(2’-MOEASO)のアンチセンスの生体内における特性
2.2　一般毒性
2.3　補体の活性化
2.4　臓器に対する毒性
2.4.1　腎臓
2.4.2　肝臓
2.5　造血系への影響
2.6　安全性薬理
2.7　遺伝毒性
2.8　生殖発生毒性
3.アプタマー
3.1　Macugen(R)
3.2　AS1411
3.3　Spiegelmer
4.おわりに

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リボミックのプラットフォーム技術と今後の展開
RIBOMIC’s Platform Technologies and Future Developments

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宮川伸((株)リボミック　探索研究部　部長)

　(株)リボミックは,“RNA アプタマーを創る”プラットフォーム技術を有している。この
技術を最大限利用するために複数の異なる疾患領域において医薬品開発を進めている。そ
の一つが疼痛薬としてのNGF アプタマーである。

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デコイ型核酸医薬の開発
Development of Decoy Type Nucleic Acid Medicines

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森下竜一(大阪大学　大学院医学系研究科　臨床遺伝子治療学　寄附講座　教授
　　　　　/アンジェスMG(株)　創業者・取締役)

　近年,核酸医薬は,次世代の分子標的薬として注目され,様々な疾患の分子レベルでの
機構解明を目的とした研究に基づき,その有効性が検証され臨床応用への期待が高まって
いる。デコイ型核酸医薬は,転写因子をターゲットとして,広範囲な疾患関連遺伝子を抑
制できるため,色々な難治性疾患に対する治療薬として期待されている。現在,デコイ型
核酸医薬の開発をしているアンジェスMG 社では,アトピー性皮膚炎に対する軟膏製剤
と透析患者のグラフト不全に対するデコイ流出カテーテルの臨床開発を実施しており,実
用化が目前に迫っている。本稿では,デコイ型核酸医薬の医薬品開発の現状を紹介する。

【目次】
1.はじめに
2.NFκB デコイオリゴ
2.1　NFκB とは
2.2　NFκB デコイオリゴの作用機序
2.3　 NFκB デコイオリゴのアトピー性皮膚炎治療薬としての開発
3.デバイスとの結合
4.おわりに

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BIO R&D

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バイオマスナノファイバー「BiNFi-s(ビンフィス)」
Biomass Nano-fiber“BiNFi-s”

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森本裕輝((株)スギノマシン　新規開発本部　商品開発部　開発プロジェクト課)

　バイオマスナノファイバー「BiNFi-s(ビンフィス)」は,セルロース,キチン・キトサ
ンを当社独自の超高圧ウォータージェット技術で加工した直径約20 nm の極細繊維である。
BiNFi-s の製造や特性の紹介と,その低線熱膨張率,透明性,生体適合性や生理機能改善
効果など様々な特長を生かした工業・化学・医薬・食品分野での応用展開について述べる。

【目次】
1.はじめに
2.ウォータージェット解繊法について
3.BiNFi-s の特性
4.BiNFi-s の応用事例
4.1　 キチンナノファイバーフィルム,およびシート材
4.2　 キトサンナノファイバーによる培養軟骨組織の再生
4.3　コーティング材,および食品分野
4.3.1　コーティング材
4.3.2　食品分野
4.4　糖化・酵素による分解
5.おわりに

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高結合アルカリ耐久型抗体精製アフィニティーゲル担体「Ab-Capcher ExTra」の開発
Development of High Binding and Alkali-tolerant Affinity Resin“Ab-Capcher ExTra”
for Antibody Purification

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真島英司(プロテノバ(株)　代表取締役)

1.はじめに
2.プロテインA 改変体の開発
3. 高結合アルカリ耐久型Ab-CapcherExTra の開発
4.Ab-Capcher ExTra のアルカリ耐久性
5. Ab-Capcher ExTra を使った生物材料からのIgG 精製
5.1　マウスIgG1 の精製
5.2　ラット血清IgG の精製
6.おわりに