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【特集】原薬開発における結晶多形の制御と評価

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特集にあたって
Introduction

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医薬品開発における結晶形制御の重要性
Significance of Crystal Form Control in Pharmaceutical Development

　結晶多形に関する学術的な理論はすでに確立されているといえるが, 開発研究において悩みの種となることは数十年変わっていない。近年は化学構造が複雑な化合物も多いため, 多形挙動はより複雑化しているようにも思われる。本稿では結晶多形制御の重要性について, あらためて基礎から解説する。

【目次】
1. はじめに
2. 結晶多形の原薬物性への影響
2.1　外観・晶癖への影響
2.2　溶解度への影響
2.3　化学安定性への影響
2.4　表面エネルギー・吸湿性への影響
2.5　分光学的性質への影響
3. 結晶多形転移
3.1　モノトロピー転移とエナンチオトロピー転移
3.2　熱分析で求める転移温度と熱力学的転移温度の違い
3.3　溶媒媒介転移
3.4　製剤化プロセスにおける転移
4. 準安定形の有用性
5. おわりに

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インシリコ結晶多形予測に基づいた製剤設計
Formulation Design Based on in silico Crystal Polymorphism Prediction

　本稿では, 結晶構造予測のプロトコールを解説し, さらに第6回CSPブラインドテスト, 特に, 5種類の結晶多形を持つ化合物XXIIIの予測結果を紹介した。既知の結晶構造は, 最安定の4.3kJ/molのエネルギー差に入っており, 予測の困難さが再認識された。また, 結晶形態の予測手法を解説し, 原薬結晶の物性改善への適用例を紹介した。

【目次】
1. はじめに
2. 結晶物性評価に関わるインシリコ予測
2.1　結晶多形のインシリコ予測
2.2　粉末X線構造解析法による結晶構造の決定
2.3　医薬品開発における未知結晶多形の出現リスク評価
2.4　結晶形態のインシリコ予測
2.5　溶出挙動に及ぼす結晶形態の影響
3. おわりに

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医薬品候補化合物の多形制御戦略と結晶化技術の開発
Strategy and Crystallization Technology for Polymorphic Control of Drug Candidate Compounds

　準安定形の結晶化制御技術と安定性を向上させる技術は, 効率的な医薬品開発や特許戦略のためにきわめて重要である。本稿では, 準安定形結晶化の基本的な戦略を提案する。また, 結晶化を促進させるための基盤技術として, フェムト秒レーザー照射技術, 超音波技術, ポリマー界面での結晶化技術を中心に紹介する。

【目次】
1. はじめに
2. 準安定形結晶の結晶化戦略
3. 結晶化を促進させる技術
3.1　フェムト秒レーザー照射による結晶核発生誘起技術
3.2　超音波印加による結晶核発生誘起技術
3.3　ポリマー界面を用いた結晶化技術
3.4　超音波法とポリマー法の組み合わせによる核形成の効率化
4. 結晶の安定性を向上させる技術
4.1　何が結晶の安定性を決めるのか
4.2　高品質結晶成長に適した条件とは
4.3　過飽和度の制御
5. 今後の展望

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湿式粉砕によるインドメタシンナノ結晶形成における初期結晶形の影響
Effect of Initial Crystal Form on Indomethacin Nanocrystal Formation by Wet-milling

　インドメタシン(IMC)の結晶多形が湿式粉砕によるIMCナノ結晶形成および得られるIMCナノ結晶の特性に与える影響を評価した。ナノ懸濁液を直接評価できるcryo-TEM, Ramanおよび懸濁NMR測定により, 初期IMC結晶形に依存して得られるIMCナノ懸濁液中のIMC結晶形, 形状およびサイズが異なることが明らかとなった。

【目次】
1. 緒言
2. IMC/P407ナノ懸濁液の調製
3. Raman測定
4. 懸濁NMR測定
5. 湿式粉砕によるIMCナノ結晶形成過程の評価
6. 結語

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レーザーによる難結晶化サンプルの結晶化法と結晶多形制御
Crystallization Methods and Crystal Polymorphism Control for Small Molecules of Drug Compounds Using Femtosecond Laser

　超短パルスレーザーであるフェムト秒レーザーを, 結晶化溶液に集光照射することで結晶化を促進させる技術について概説する。これまでに結晶化できなかったサンプルでも結晶化に至った実績があり, 結晶多形の探索においても, 新規結晶形の発見につながった成果が得られている。さらに本技術は, 結晶多形の選択的析出を可能にするなど, 結晶多形制御に関わる課題を解決している。

【目次】
1. はじめに
2. レーザー核発生の原理
3. 難結晶化サンプルのフェムト秒レーザー照射による結晶化
4. 医薬化合物の結晶多形制御
5. おわりに

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近赤外レーザーを用いたラマン分光計による効率的結晶多形スクリーニングシステム
Efficient Polymorph Screening System With Raman Spectrometer Using Near Infrared Laser

　原薬形態(塩・結晶形)の選定は, 医薬品開発や製造に大きく影響する重要なタスクの1つである。この評価系について, ラマン分光計の長所を活かした結晶多形スクリーニングシステムを開発した。本システムでは, 近赤外レーザー光を使用して蛍光の妨害を回避できるほか, バイアル中の晶析物をそのまま測定することで, 従来に比して, 効率化が可能となる。

【目次】
1. はじめに
2. 測定条件設定
2.1　励起レーザー光(波長)
2.2　使用器具:サンプルプレートおよびバイアル
2.3　測定のタイミング
3. 実例:モデル化合物(ニフェジピン)の結晶多形スクリーニング
3.1　晶析操作
3.2　測定
3.2.1　ラマンスペクトル
3.2.2　XRPD
3.2.3　熱分析
3.3　実験結果および考察
3.3.1　ラマンスペクトルによる結晶形の解析
3.3.2　判別テストによる解析
3.3.3　XRPDによる結晶形の解析
3.3.4　結晶多形スクリーニング結果
3.3.5　熱分析による結晶形転移挙動の解析
4. おわりに

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ラマン分光法を用いた製剤中における原薬結晶多形の検出および定量評価
Detection and Quantitative Determination of Active Drug Polymorphs in Drug Products with Raman Spectroscopy

　ラマン分光法は前処理を必要とせず, 非破壊非接触で, 原薬のスクリーニングや製剤の安定性試験などにおける結晶多形の確認が可能である。本稿では顕微ラマン分光イメージングを用いた製剤中における微量原薬結晶多形の識別, 平均ラマンスペクトル測定機能を用いた低含量結晶多形の定量評価を紹介する。

【目次】
1. はじめに―ラマン分光法とは―
2. ラマン分光分析の製剤への応用
3. 結晶多形の評価
4. ラマン分光イメージングを用いた微量原薬結晶多形の検出
5. 拡散反射ラマン分光法による結晶多形の定量
6. おわりに

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[連載]紫外可視高次微分スペクトル―光反応性材料への新しいアプローチ―

第8章　アゾベンゼンポリマーの会合体形成と光異性化反応
Chapter 8　Aggregation and Photoisomerization of Azobenzenes Tethered to Polymer Chains

　アゾベンゼン残基を側鎖に有する非晶性ならびに液晶性ポリマーについて, 4次微分スペクトルによる光異性化挙動を解析する。はじめに, 非晶性アゾベンゼンポリマー薄膜でH-会合体が形成されていることを示す。ついで, 液晶性アゾベンゼンポリマー薄膜では, 非会合体, H-会合体ならびにJ-会合体が個別に光再配向することを明らかにする。

【目次】
1. はじめに
2. アゾベンゼン希薄溶液でのスペクトル変化
3. 非晶性アゾベンゼンポリマーの溶液および薄膜
4. 液晶性アゾベンゼンポリマー薄膜への非偏光照射
5. 液晶性アゾベンゼンポリマー薄膜への直線偏光照射
6. まとめ

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[ケミカルプロフィル]
アセトアミノフェン(Acetoaminophene)
マロン酸モノエステル(Malonic acid monoester)

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[ニュースダイジェスト]
・海外編
・国内編